申请/专利权人：瑞阳制药股份有限公司

申请日：2020-05-19

公开（公告）日：2024-01-19

公开（公告）号：CN111423373B

主分类号：C07D215/46

分类号：C07D215/46

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.01.19#授权;2022.06.21#实质审查的生效;2020.07.17#公开

摘要：本发明涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明所述的硫酸羟氯喹的制备方法，以7‑氯‑4‑氟喹啉与5‑N‑乙基‑N‑2‑羟乙基胺‑2‑戊胺进行反应制得羟氯喹，然后由羟氯喹与硫酸成盐制得所述的硫酸羟氯喹。所述的7‑氯‑4‑氟喹啉由4,7‑二氯喹啉经卤交换反应制得。本发明所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其反应温度较低、反应时间较短、副产物较少，工艺简单且重现性好，利于工业化生产。

主权项：1.一种硫酸羟氯喹的制备方法，由羟氯喹与硫酸成盐制得，其特征在于：以7-氯-4-氟喹啉与5-N-乙基-N-2-羟乙基胺-2-戊胺进行反应制得羟氯喹；7-氯-4-氟喹啉由4,7-二氯喹啉经卤交换反应制得，所述方法包括以4,7-二氯喹啉为起始原料进行卤交换反应制备得到7-氯-4-氟喹啉，分离纯化得到7-氯-4-氟喹啉与5-N-乙基-N-2-羟乙基胺-2-戊胺进行反应制备羟氯喹，制备得到的羟氯喹与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹；7-氯-4-氟喹啉由4,7-二氯喹啉与氟化钾在催化剂十六烷基三甲基溴化铵的存在下进行卤交换反应制得；其中：卤交换反应中，4,7-二氯喹啉、氟盐与催化剂的摩尔比为1:2:0.03；卤交换反应中，所用的溶剂为DMF、DMSO或乙腈中的一种或多种；卤交换反应的温度为80℃；7-氯-4-氟喹啉与5-N-乙基-N-2-羟乙基胺-2-戊胺制备羟氯喹的反应温度为80℃；7-氯-4-氟喹啉与5-N-乙基-N-2-羟乙基胺-2-戊胺的摩尔比为1:1.0-1.5；7-氯-4-氟喹啉与5-N-乙基-N-2-羟乙基胺-2-戊胺反应结束后，降温至不高于30℃，加入羟氯喹的不良溶剂，调pH至不低于9，析晶，得到羟氯喹粗品；所述不良溶剂为水；对羟氯喹粗品进行纯化的过程如下：所述纯化包括向羟氯喹粗品中加入正庚烷，加热至回流，打浆，降温至0-10℃，保温析晶，过滤干燥即得纯化的羟氯喹；由羟氯喹与硫酸成盐的过程如下：将羟氯喹加入水中，滴加硫酸使其溶解，加热至30-40℃溶清，脱色，抽滤，向滤液中滴加乙醇，降温至0-10℃，抽滤、取滤饼干燥即得硫酸羟氯喹；由4,7-二氯喹啉起始制备得到羟氯喹的反应时间不超过5小时。

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