申请/专利权人：阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司

申请日：2017-09-28

公开（公告）日：2024-01-23

公开（公告）号：CN109789189B

主分类号：A61K38/29

分类号：A61K38/29;A61K9/00;A61K47/34;A61K9/16;A61P5/18

优先权：["20160929 EP 16191451.0","20170213 EP 17155843.0"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.01.23#授权;2019.09.17#实质审查的生效;2019.05.21#公开

摘要：本发明涉及包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症，包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症，其中该药物组合物以不超过每24小时1次的频率施用，其中控释PTH化合物的剂量相当于每24小时施用的、在所述24小时期限内维持人血清钙在正常水平内所需的PTH1‑84摩尔当量剂量的不超过70％。

主权项：1.包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的药物组合物在制备用于治疗甲状旁腺功能减退症的药剂中的用途，其中所述药物组合物以不超过每24小时1次的频率施用，其中控释PTH化合物的剂量相当于每24小时施用的、在所述24小时期限内维持人血清钙在正常水平内所需的PTH1-84摩尔当量剂量的不超过40%，其中，控释PTH化合物具有式IIf-i： IIf-i,其中，无标记的虚线表示连接至如序列SEQIDNO:51所示的PTH部分的N-末端胺官能团；且用星号标记的虚线表示连接至部分 ，其中，m和p独立地是从400到500且包括400和500的整数。

全文数据：控释PTH化合物的剂量方案本发明涉及包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症，其中该药物组合物以不超过每24小时1次的频率施用，其中控释PTH化合物的剂量相当于每24小时施用的、在所述24小时期限内维持人血清钙在正常水平内所需的PTH1-84摩尔当量剂量的不超过70％；且本发明还涉及治疗、控制、延迟或预防所述病症的方法。甲状旁腺功能减退症是罕见的钙和磷酸盐代谢的内分泌紊乱，其通常由于甲状旁腺在甲状腺手术过程中的损伤或去除而引起。甲状旁腺功能减退症在内分泌失调中是不寻常的，因为它直到最近还没有用缺失的激素甲状旁腺激素或PTH替代治疗。甲状旁腺功能减退症的常规疗法包括大剂量的维生素D和口服补钙，虽然通常是有效的，但与血Ca2+明显波动相关，导致高钙血症和低钙血症、尿钙排泄过多、肾钙质沉着症和异位钙化，包括血管、基底神经节和眼晶状体。钙是人体中最丰富的矿物质，其严密的调节是许多关键生物功能所必需的，例如骨矿化、肌肉收缩、神经传导、激素释放和血液凝固。特别重要的是保持钙浓度尽可能稳定，因为各种细胞系统或器官、包括中枢神经系统、肌肉和外内分泌腺对Ca2+的微小变化具有高度敏感性。PTH是钙稳态的主要调节剂。与血清Ca2+浓度相关的不适当低的PTH水平甲状旁腺功能减退症的特征导致肾小管对Ca2+的重吸收减少，同时导致肾小管对磷酸盐的重吸收增加。因此，甲状旁腺功能减退症的主要生化异常是低钙血症和高磷酸盐血症。该疾病的临床特征包括低钙血症的症状，例如口周麻木、感觉异常和腕骨脚蹬肌肉痉挛。喉痉挛、手足抽搐和发作是严重的且可能危及生命的并发症。高磷酸盐血症和升高的钙x磷酸盐产物促进软组织、包括脉管系统、脑、肾和其他器官中不溶性钙磷酸盐复合物的异位沉积。甲状旁腺功能减退症的标准疗法是口服钙和维生素D补充剂。治疗的目标是a改善低钙血症的症状；b将空腹血清钙维持在或略低于低-正常范围；c将空腹血清磷保持在高正常范围内或仅略微升高；d避免或最大限度地减少高钙尿症；e维持钙-磷酸盐产品的水平远低于正常上限和f避免肾脏结石和肾钙质沉着症和其他软组织的异位钙化。长期大剂量使用钙和活性维生素D会产生一些问题，特别是在高钙尿症、肾结石、肾钙质沉着和异位软组织钙化方面。此外，用钙和活性维生素D的常规疗法无法缓解生活质量诉怨，也不能逆转疾病的骨重塑特征的异常。简言之，对甲状旁腺功能减退症的改进疗法的需求很高。在2015年，Natpara,PTH1-84被批准用于每日一次皮下注射，作为甲状旁腺功能减退症患者的维生素D和钙的辅助。Natpara,PTH1-84被批准控制低钙血症，是基于一项关键性试验，证明了42％的PTH1-84治疗参与者在减少剂量的钙补充剂和活性形式的维生素D下达到了正常的血钙水平，相比之下安慰剂治疗参与者为3％。在注射后监测血清钙的时间过程中，71％的用PTH1-84治疗的患者在24小时期间的一次或多次测量中发生高钙血症。PTH1-84在注射后2-8小时减少尿钙排泄，但在24小时内，尿钙排泄没有变化。类似地，尿磷酸盐排泄仅在注射PTH1-84后的前8小时期间增加。虽然这代表了疾病治疗的重要进展，但相对于在治疗患者中的常规疗法，Natpara尚未证明能够降低高钙血症升高的血清钙水平、低钙血症低血清钙或高钙尿症升高的尿钙的发生率。因此，非常需要改进的基于PTH的用于甲状旁腺功能减退症的疗法。PTH1-34或特立帕肽于2002年被FDA批准用于治疗骨质疏松症。尽管未被批准用于该适应症，但PTH1-34历来用于治疗甲状旁腺功能减退症，患者每天接受两次或三次注射。为了促进更多的生理学PTH水平，已经进行了临床研究，其中与每日两次注射相比，PTH1-34通过泵递送施用。超过6个月，泵输送产生正常、稳态钙水平，波动最小，并避免了血清和尿钙水平升高，这在注射PTH后很快就会明显。当通过泵施用PTH1-34时尿钙排泄的显著减少可表明PTH必须连续暴露于肾小管以实现肾钙保存效果。PTH1-34的泵输送实现了骨转换、血清钙和尿钙排泄标记物的同时标准化。与每日两次PTH1-34注射方案相比，通过每日65％更低剂量的PTH1-34和镁补充需求减少实现了这些结果。然而，连续泵疗法对患者来说是不方便和具有挑战性的，并且本发明的目的是提供更便利的、提供连续暴露于PTH的治疗选择。PTH的长期每日施用与骨代谢增加引起的进行性骨皮质丢失有关。在用PTH1-84治疗的患者的6年随访中Rubin，JCEM2016，骨转换标志物仍然大于治疗前的值，在PTH1-84开始后的早期年间达到峰值并且此后下降，但是截止到第6年仍然显著高于基线值。通过双重X-射线吸收测定法DXA测得的骨矿物质密度BMD与PTH的已知部位特异性影响一致，即在腰椎中增加和在远端13半径处下降i3半径。在远端i3半径处观察到的减少与间歇性PTH增加皮质孔隙度和骨内膜再吸收的已知效果一致。本发明的一个目的是提供一种间歇施用PTH的方法，与目前应用的PTH疗法相比，该方法改善了对血清和尿钙、血清磷以及骨转换标志物较低升高的控制。优选地，间歇意味着每日间隔，或者更优选每周间隔。在Forteo，PTH1-34和Natpara，PTH1-84的临床前开发计划中，在每日注射PTH化合物治疗的大鼠中观察到骨肉瘤发生率的剂量依赖性增加。在Natpara研究中，由于该组中主要来自转移性骨肉瘤的过度死亡，所以停止对高剂量大鼠给药。这被认为是由于大鼠对间歇性PTH的合成代谢作用的敏感性。相反，已知连续暴露于PTH缺乏显著的骨合成代谢活性。因此，本发明的一个目的是提供间歇性PTH替代疗法，其提供PTH的输液样特征，导致以较低的施用剂量改善症状控制。优选地，间歇意味着每日间隔，或者更优选或可选地每周间隔。总之，需要更便利和更安全的甲状旁腺功能减退症的治疗方法，同时副作用减少。因此，本发明的一个目的在于至少部分克服上述缺陷。该目的使用一种药物组合物实现，该药物组合物包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症，其中该药物组合物以不超过每24小时1次的频率施用，其中控释PTH化合物的剂量相当于每24小时施用的、在所述24小时期限内维持人血清钙在正常水平所需的PTH1-84摩尔当量剂量的不超过70％。令人惊奇地发现，这类控释PTH化合物具有高于PTH1-84的效能，因此，在单一施用中要求以较低摩尔当量施用于患者，以获得有益血清钙水平达至少24小时，这改善了功效并且降低了副作用风险。应当理解，PTH1-84是具有SEQIDNO:1序列的多肽。在本发明范围内，使用具有如下含义的术语。如本文所用，术语“不超过每24小时1次的频率”和“每24小时至少1次”可以以同义词的方式使用，并且是指两次连续施用之间的时间为24小时或以上，即例如，可以为两次连续施用之间24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或1周。如本文所用，有关血清钙水平的术语“正常水平内”和“正常范围内”是指指定物种、性别和年龄的受试者中通常发现的钙水平，提供为由正常下限和正常上限指定的范围。在人体中，正常水平优选相当于血清钙水平高于8.5mgdL白蛋白调节的。在人体中，正常的上限低于10.5mgdL。如本文所用，术语“血清钙高于8.5mgdL”是指白蛋白调节的钙浓度。如本文所用，有关钙水平的术语“白蛋白调节的”是指测定的血清钙水平根据如下公式校准为结合白蛋白的钙：白蛋白调节的血清钙mgdL＝测定的总CamgdL+0.84.0–血清白蛋白[gdL]如本文所用，有关钙水平的术语“未调节的”是指测定的总钙浓度mgdL未对钙的白蛋白结合进行调整。术语“摩尔当量剂量”是指这样的剂量，其中控释PTH化合物包含相同数量的PTH分子，或作为PTH1-84的特定剂量PTH分子包含PTH1-84分子。例如，如果控释PTH化合物包含一个PTH分子或PTH部分控释PTH化合物，则摩尔当量剂量为每1分子PTH1-84有1个控释PTH化合物。如果控释PTH化合物包含两个PTH分子或PTH部分控释PTH化合物，则摩尔当量剂量为每2分子PTH1-84分子有1个控释PTH化合物。如本文所用，术语“控释PTH化合物”是指包含至少一种PTH分子或PTH部分的任意的化合物、缀合物、晶体或混合物，并且至少一种PTH分子或PTH部分从其中释放，其中释放半衰期为至少12小时。如本文所用，术语“释放半衰期”和“半衰期”是指在生理条件下即水性缓冲液,pH7.4,37℃直至包含在控释PTH化合物中的所有PTH或PTH部分的一半从所述控释PTH化合物中释放所需的时间。如本文所用，术语“PTH”是指所有的PTH多肽，优选地它们来自哺乳动物物种，更优选地来自人和哺乳动物物种，更优选地来自人和鼠物种，及其变体、类似物、直向同源物orthologs、同系物和其衍生物和片段，其特征在于升高的血清钙和肾磷排泄和减少的血清磷和肾钙排泄。术语“PTH”还指所有的PTH-相关多肽PTHRP，例如SEQIDMP：121的多肽，其结合并且活化共有的PTHPTHrP1受体。优选地，术语“PTH”是指SEQIDNO：51的PTH多肽及其主要表现出相同生物活性的变体、同系物和衍生物，即升高血清钙和肾磷排泄和减少血清磷和肾钙排泄。优选地，术语“PTH”是指如下多肽序列：SEQIDNO：1PTH1-84SEQIDNO：2PTH1-83SEQIDNO：3PTH1-82SEQIDNO：4PTH1-81SEQIDNO：5PTH1-80SEQIDNO：PTH1-79SEQIDNO：7PTH1-78SEQIDNO：8PTH1-77SEQIDNO：9PTH1-76SEQIDNO：10PTH1-75SEQIDNO：11PTH1-74SEQIDNO：12PTH1-73SEQIDNO：13PTH1-72SEQIDNO：14PTH1-71SEQIDNO：15PTH1-70SEQIDNO：16PTH1-69SEQIDNO：17PTH1-68SEQIDNO：18PTH1-67SEQIDNO：19PTH1-66SEQIDNO：20PTH1-65SEQIDNO：21PTH1-64SEQIDNO：22PTH1-63SEQIDNO：23PTH1-62SEQIDNO：24PTH1-61SEQIDNO：25PTH1-60SEQIDNO：26PTH1-59SEQIDNO：27PTH1-58SEQIDNO：28PTH1-57SEQIDNO：29PTH1-56SEQIDNO：30PTH1-55SEQIDNO：31PTH1-54SEQIDNO：32PTH1-53SEQIDNO：33PTH1-52SEQIDNO：34PTH1-51SEQIDNO：35PTH1-50SEQIDNO：36PTH1-49SEQIDNO：37PTH1-48SEQIDNO：38PTH1-47SEQIDNO：39PTH1-46SEQIDNO：40PTH1-45SEQIDNO：41PTH1-44SEQIDNO：42PTH1-43SEQIDNO：43PTH1-42SEQIDNO：44PTH1-41SEQIDNO：45PTH1-40SEQIDNO：46PTH1-39SEQIDNO：47PTH1-38SEQIDNO：48PTH1-37SEQIDNO：49PTH1-36SEQIDNO：50PTH1-35SEQIDNO：51PTH1-34SEQIDNO：52PTH1-33SEQIDNO：53PTH1-32SEQIDNO：54PTH1-31SEQIDNO：55PTH1-30SEQIDNO：56PTH1-29SEQIDNO：57PTH1-28SEQIDNO：58PTH1-27SEQIDNO：59PTH1-26SEQIDNO：60PTH1-25SEQIDNO：61酰胺化PTH1-84其中C-末端酰胺化SEQIDNO：62酰胺化PTH1-83其中C-末端酰胺化SEQIDNO：63酰胺化PTH1-82其中C-末端酰胺化SEQIDNO：64酰胺化PTH1-81其中C-末端酰胺化SEQIDNO：65酰胺化PTH1-80其中C-末端酰胺化SEQIDNO：66酰胺化PTH1-79其中C-末端酰胺化SEQIDNO：67酰胺化PTH1-78其中C-末端酰胺化SEQIDNO：68酰胺化PTH1-77其中C-末端酰胺化SEQIDNO：69酰胺化PTH1-76其中C-末端酰胺化SEQIDNO：70酰胺化PTH1-75其中C-末端酰胺化SEQIDNO：71酰胺化PTH1-74其中C-末端酰胺化SEQIDNO：72酰胺化PTH1-73其中C-末端酰胺化SEQIDNO：73酰胺化PTH1-72其中C-末端酰胺化SEQIDNO：74酰胺化PTH1-71其中C-末端酰胺化SEQIDNO：75酰胺化PTH1-70其中C-末端酰胺化SEQIDNO：76酰胺化PTH1-69其中C-末端酰胺化SEQIDNO：77酰胺化PTH1-68其中C-末端酰胺化SEQIDNO：78酰胺化PTH1-67其中C-末端酰胺化SEQIDNO：79酰胺化PTH1-66其中C-末端酰胺化SEQIDNO：80酰胺化PTH1-65其中C-末端酰胺化SEQIDNO：81酰胺化PTH1-64其中C-末端酰胺化SEQIDNO：82酰胺化PTH1-63其中C-末端酰胺化SEQIDNO：83酰胺化PTH1-62其中C-末端酰胺化SEQIDNO：84酰胺化PTH1-61其中C-末端酰胺化SEQIDNO：85酰胺化PTH1-60其中C-末端酰胺化SEQIDNO：86酰胺化PTH1-59其中C-末端酰胺化SEQIDNO：87酰胺化PTH1-58其中C-末端酰胺化SEQIDNO：88酰胺化PTH1-57其中C-末端酰胺化SEQIDNO：89酰胺化PTH1-56其中C-末端酰胺化SEQIDNO：90酰胺化PTH1-55其中C-末端酰胺化SEQIDNO：91酰胺化PTH1-54其中C-末端酰胺化SEQIDNO：92酰胺化PTH1-53其中C-末端酰胺化SEQIDNO：93酰胺化PTH1-52其中C-末端酰胺化SEQIDNO：94酰胺化PTH1-51其中C-末端酰胺化SEQIDNO：95酰胺化PTH1-50其中C-末端酰胺化SEQIDNO：96酰胺化PTH1-49其中C-末端酰胺化SEQIDNO：97酰胺化PTH1-48其中C-末端酰胺化SEQIDNO：98酰胺化PTH1-47其中C-末端酰胺化SEQIDNO：99酰胺化PTH1-46其中C-末端酰胺化SEQIDNO：100酰胺化PTH1-45其中C-末端酰胺化SEQIDNO：101酰胺化PTH1-44其中C-末端酰胺化SEQIDNO：102酰胺化PTH1-43其中C-末端酰胺化SEQIDNO：103酰胺化PTH1-42其中C-末端酰胺化SEQIDNO：104酰胺化PTH1-41其中C-末端酰胺化SEQIDNO：105酰胺化PTH1-40其中C-末端酰胺化SEQIDNO：106酰胺化PTH1-39其中C-末端酰胺化SEQIDNO：107酰胺化PTH1-38其中C-末端酰胺化SEQIDNO：108酰胺化PTH1-37其中C-末端酰胺化SEQIDNO：109酰胺化PTH1-36其中C-末端酰胺化SEQIDNO：110酰胺化PTH1-35其中C-末端酰胺化SEQIDNO：111酰胺化PTH1-34其中C-末端酰胺化SEQIDNO：112酰胺化PTH1-33其中C-末端酰胺化SEQIDNO：113酰胺化PTH1-32其中C-末端酰胺化SEQIDNO：114酰胺化PTH1-31其中C-末端酰胺化SEQIDNO：115酰胺化PTH1-30其中C-末端酰胺化SEQIDNO：116酰胺化PTH1-29其中C-末端酰胺化SEQIDNO：117酰胺化PTH1-28其中C-末端酰胺化SEQIDNO：118酰胺化PTH1-27其中C-末端酰胺化SEQIDNO：119酰胺化PTH1-26其中C-末端酰胺化SEQIDNO：120酰胺化PTH1-25其中C-末端酰胺化SEQIDNO：121PTHrP更优选地，术语“PTH”是指SEQID：NOs47、48、49、50、51、52、53、54、55、107、108、109、110、111、112、113、114和115的序列。甚至更优选地，术语“PTH”是指SEQID：NOs50、51、52、110、111和112的序列。在特别优选的实施方案中，术语“PTH”是指SEQID：NO51的序列。如本文所用，术语“PTH多肽变体”是指来自相同物种的多肽，其不同于参比PTH或PTHrP多肽。优选地，这种参比物是PTH多肽序列并具有SEQIDNO：51的序列。通常，差异是有限的，使得参比物和变体的氨基酸序列总体上非常相似，并且在许多区域中是相同的。优选地，PTH多肽变体与参比PTH或PTHrP多肽、优选与SEQIDNO：51的PTH多肽具有至少70％、80％、90％或95％的同一性。所谓氨基酸序列至少、例如95％“等同于”查询氨基酸序列的多肽，预期为主题多肽的氨基酸序列与查询序列相同，但主题多肽序列可以包括查询氨基酸序列每100个氨基酸最多五个氨基酸改变。参比序列的这些改变可以发生在参比氨基酸序列的氨基N-末端或羧基末端C-末端位置或这些末端位置之间的任何位置，分别散布在参比序列的残基中或在参比序列内一个或更多的连续组中。查询序列可以是参比序列的完整氨基酸序列或如本文所述指定的任何片段。优选地，查询序列是SEQIDNO：51的序列。此类PTH多肽变体可以是天然存在的变体，例如由占据染色体或生物体上的给定基因座的PTH或PTHrP的几种替代形式之一编码的天然存在的等位基因变体，或由天然存在的来源于单一初级转录物的剪接变体编码的同种型。或者，PTH多肽变体可以是未知天然存在且可以通过本领域已知的诱变技术制备的变体。本领域已知可以从生物活性多肽的N-末端或C-末端缺失一个或多个氨基酸而基本上不丧失生物学功能。这种N-和或C-末端缺失也包括在术语PTH多肽变体中。本领域普通技术人员还认识到，可以改变PTH或PTHrP多肽的一些氨基酸序列，而不会显著影响多肽的结构或功能。这些突变体包括根据本领域已知的一般规则选择的缺失、插入、倒位、重复和取代，以便对活性几乎没有影响。例如，Bowie等人1990，Science247：1306-1310提供了关于如何进行表型沉默氨基酸取代的指导，其全部内容通过引用并入本文，其中作者指出有两种主要方法用于研究氨基酸序列的改变耐受性。术语PTH多肽还包括由PTH和PTHrP类似物、直向同源物orthologs和或物种同系物编码的所有PTH和PTHrP多肽。本领域普通技术人员还认识到PTHrP和PTHrP类似物结合以激活常见的PTHPTHrP1受体，因此术语PTH多肽也包括所有PTHrP类似物。如本文所用，术语“PTH类似物”是指不同和不相关生物的PTH和PTHrP，其在每个生物体中执行相同的功能但不是源自生物体祖先共有的祖先结构。相反，类似的PTH和PTHrP分别产生，然后演变为执行相同或类似的功能。换句话说，类似的PTH和PTHrP多肽是具有非常不同的氨基酸序列但执行相同生物活性的多肽，即提高血清钙和肾磷排泄，以及降低血清磷和肾钙排泄。如本文所用，术语“PTH直向同源物”是指两种不同物种内的PTH和PTHrP，这些序列通过祖先物种中的共同同源PTH或PTHrP彼此相关，但它们已经进化成彼此不同。如本文所用，术语“PTH同系物”是指不同生物体的PTH和PTHrP，其在每个生物体中发挥相同的功能并且源自生物体祖先共有的祖先结构。换句话说，同源PTH多肽是具有非常相似的氨基酸序列的多肽，其执行相同的生物活性，即提高血清钙和肾磷排泄，并降低血清磷和肾钙排泄。优选地，PTH多肽同系物可以定义为与参比PTH或PTHrP多肽、优选SEQIDNO：51的PTH多肽表现出至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％同一性的多肽。因此，本发明的PTH多肽可以是例如：i其中至少一个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基、优选保守氨基酸残基取代，且这种取代的氨基酸残基可能是也可能不是遗传密码编码的；和或ii其中氨基酸残基的至少一个包含取代基；和或iii其中PTH多肽与另一种化合物融合，例如增加多肽半衰期的化合物例如聚乙二醇；和或iv其中额外的氨基酸融合至PTH多肽，例如IgGFc融合区多肽或前导序列或分泌序列secretorysequence或用于纯化上述形式的多肽的序列或前蛋白质pre-protein序列。如本文所用，术语“PTH多肽片段”是指包含PTH或PTHrP多肽、优选SEQIDNO：51的多肽的部分氨基酸序列的毗连区的任何多肽。更具体地，PTH多肽片段包含PTH或PTHrP多肽、更优选SEQIDNO：51的多肽的至少6个、例如至少8个、至少10个或至少17个连续氨基酸。PTH多肽片段可另外描述为包含至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽的亚属，其中“至少6”定义为6和表示PTH或PTHrP多肽、优选SEQIDNo：51的多肽的C-末端氨基酸的整数之间的任何整数。进一步包括长度为至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽片段的种类，如上所述，其进一步根据其N-末端和C-末端位置进行说明。作为单个物种的术语“PTH多肽片段”还包括所有PTH或PTHrP多肽片段，其长度至少为6个氨基酸，如上所述，其可特别由N-末端和C-末端位置指定。也就是说，在PTH或PTHrP多肽、优选地SEQID：NO51的PTH多肽的任何给定氨基酸序列上，长度至少6个连续氨基酸残基的片段可占据的N末端和C末端位置的每个组合均包括在本发明中。术语“PTH”还包括具有如上所述序列的聚氨基酸缀合物，但具有包含酰胺和非酰胺连接键的骨架，例如酯连接键，例如缩酚酸肽depsipeptide。缩酚酸肽是氨基酸残基的链，其中骨架包含酰胺肽和酯键。因此，如本文所用，术语“侧链”是指与氨基酸部分的α-碳连接的部分，如果氨基酸部分通过胺键连接如在多肽中，或指连接到聚氨基酸缀合物骨架上的任何含碳原子的部分，例如在缩酚酸肽的情况下。优选地，术语“PTH”是指具有通过酰胺肽键形成的骨架的多肽。由于术语PTH包括PTH和PTHrP的上述变体、类似物、直向同源物、同系物、衍生物和片段，所有对参比序列内特定位置的引用还包括PTH或PTHrP部分的变体、类似物、直向同源物、同系物、衍生物和片段中的等同位置，即使没有特别提及。如本文所用，术语“胶束”是指分散在液体胶体中的两亲分子的聚集体。在水溶液中，典型的胶束形成聚集体，其中表面活性剂分子的亲水部分面向周围溶剂，表面活性剂分子的疏水部分面向内部，也称为“正相胶束”。“反向胶束”具有面向内部的亲水部分和面向周围溶剂的疏水部分。如本文所用，术语“脂质体”是指具有至少一个脂质双层的囊泡、优选球形囊泡。优选地，脂质体包含磷脂，甚至更优选磷脂酰胆碱。术语“脂质体”是指各种结构和大小，例如具有多于一个同心脂双层、平均直径为100至1000nm的多层脂质体囊泡MLV、具有一个脂双层和平均直径为25至100nm的小单层脂质体囊泡SUV、具有一个脂双层且平均直径约为1000μm的大单层脂质体囊泡LUV和具有一个脂双层且平均直径为1-100μm的巨单层囊泡GUV。术语“脂质体”还包括弹性囊泡，例如转移体transferosome和醇质体ethosomes。如本文所用，术语“超声水凝胶aquasome”是指直径为60-300nm的球形纳米粒，其包含至少三层自组装结构，即涂有寡聚化膜的固相纳米晶体核，药物分子在有或没有药物改性的情况下被吸附到该寡聚化膜上。如本文所用，术语“醇质体”是指脂质囊泡包含磷脂和相对高浓度的乙醇和或异丙醇以及水，其具有的尺寸范围在数十纳米至微米。如本文所用，术语“LeciPlex”是指带正电荷基于磷脂的囊泡系统，其包含大豆PC、阳离子试剂和生物相容性溶剂如PEG300、PEG400、二乙二醇单乙醚、四氢糠醇聚乙二醇醚或2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮。如本文所用，术语“类脂质体niosome”是指包含非离子表面活性剂的单层或多层囊泡。如本文所用，术语“药质体pharmacosome”是指来自与生物活性部分共价结合的脂质的超细囊泡、胶束或六边形聚集体。如本文所用，术语“前类脂质体proniosome”是指表面活性剂涂覆的载体的干制剂，其经再水化和适度搅拌得到类脂质体。如本文所用，术语“聚合物囊泡polymersome”是指一种人造球形囊泡，其包含由两亲性合成嵌段共聚物形成的膜，并且可任选地在其核心中包含水溶液。聚合物囊泡具有的直径范围在50nm至5μm或更大。该术语还包括合成体syntosome，其是被改造成包含允许某些化学物质通过膜进入或离开囊泡的通道的聚合物囊泡。如本文所用，术语“sphingosome”是指同心的双层囊泡，其中水性体积完全被主要由天然或合成鞘脂组成的膜脂双层包围。如本文所用，术语“转移体”是指包含水性核心的超柔性脂质囊泡，由共同的极性和适合的边缘活化的脂质的混合物形成，其促进高度弯曲的双层的形成，这使得转移体高度可变形。如本文所用，术语“ufasome”是指包含不饱和脂肪酸的囊泡。如本文所用，术语“多肽”是指包含至多且包括50个氨基酸单体的肽。如本文所用，术语“蛋白质”是指超过50个氨基酸残基的肽。优选地，蛋白质包含至多20000个氨基酸残基，例如至多15000个氨基酸残基，例如至多10000个氨基酸残基，例如至多5000个氨基酸残基，例如至多4000个氨基酸残基，例如至多3000个氨基酸残基，例如至多2000个氨基酸残基，例如至多1000个氨基酸残基。如本文所用，术语“生理条件”是指在pH7.4,37℃的水性缓冲剂。如本文所用，术语“药物组合物”是指组合物，其含有一种或多种活性成分，例如至少一种控释PTH化合物，和一种或多种赋形剂，以及任何产品，其直接或间接地来自组合物成分的任何两种或更多种的组合、络合或聚集，或来自成分的一种或多种的解离，或来自成分的一种或多种的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合一种或多种控释PTH化合物和药学上可接受的赋形剂制备的任何组合物。如本文所用，术语“液体组合物”是指包含水溶性控释PTH化合物和一种或多种溶剂如水的混合物。术语“悬浮液组合物”涉及包含水不溶性控释PTH化合物和一种或多种溶剂如水的混合物。如本文所用，术语“干组合物”是指以干形式提供的药物组合物。适合的干燥方法是喷雾干燥和冻干，即冷冻干燥。根据KarlFischer测定，这类干前药组合物具有最大10％、优选小于5％、更优选小于2％的残余水含量。优选地，通过冻干干燥来干燥本发明的药物组合物。如本文所用的术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或用于以其它方式增强身体或精神健康的物质，例如PTH。如果药物与另一部分缀合，则源自该药物的所得产物部分称为“生物活性部分”。如本文所用，术语“前药”是指缀合物，其中生物活性部分通过可逆连接基部分、也称作“可逆前药连接基部分”可逆地和共价地连接至特化的保护基团，其包含与生物活性部分的可逆连接，并且其中所述专门的保护基团改变或消除母体分子中的不希望的性质。这还包括增强药物中所需的性质和抑制不希望的性质。专门的无毒保护基称为“载体”。前药以其相应药物的形式释放可逆和共价结合的生物活性部分。换句话说，前药是包含生物活性部分的缀合物，所述生物活性部分通过可逆的前药连接基部分与载体部分共价和可逆地缀合，所述载体与可逆的前药连接基部分的共价和可逆缀合是直接的或通过间隔基。这类缀合物以游离未修饰药物的形式释放先前缀合的生物活性部分。“可生物降解的连接键”或“可逆连接键”是在不存在酶、在生理条件下pH7.4,37℃的水性缓冲液下可水解降解，即可裂解的连接键，半衰期为1小时至3个月，优选1小时至2个月，甚至更优选1小时至1个月，甚至更优选1小时至3周，最优选1小时至2周。因此，“稳定的连接键”是在生理条件pH7.4、37℃的水性缓冲液下具有超过三个月半衰期的连接键。如本文所用，术语“无痕迹前药连接基”是指可逆的前药连接基，即可逆和共价连接生物活性部分与载体的连接基部分。其在裂解时以其游离形式释放药物。如本文所用，术语药物的“游离形式”是指处于其未修饰的药理学活性形式的药物。如本文所用，术语“赋形剂”是指与治疗剂如药物或前药一起施用的稀释剂、佐剂或载体。这种药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服给药时，水是优选的赋形剂。当静脉内施用药物组合物时，盐水和右旋糖水溶液是优选的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液优选用作可注射溶液的液体赋形剂。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，药物组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，例如乙酸盐、琥珀酸盐、三羟甲基氨基甲酸盐、碳酸盐、磷酸盐、HEPES4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸、MES2-N-吗啉代乙磺酸，或可含有洗涤剂，如吐温、泊洛沙姆、poloxamines、CHAPS、Igepal或氨基酸，如甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些药物组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等形式。药物组合物可以配制成栓剂，具有传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酯。口服制剂可包括标准赋形剂，例如药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物含有治疗有效量的药物或生物活性部分，以及适合量的赋形剂，以提供给患者适当施用的形式。该制剂应适合施用方式。如本文所用，术语“试剂”是指包含至少一个用于与另一种化合物或药物的官能团反应的官能团的化合物。应理解，包含官能团例如伯胺或仲胺或羟基官能团的药物也是试剂。如本文所用，术语“部分”是指分子的一部分，其与相应的试剂相比缺少一个或多个原子。例如，如果式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应并成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分具有结构“H-X-”或“-X-”，而每个“-”表示与另一部分的连接。因此，生物活性部分作为药物从前药中释放。应理解，如果提供一组原子的序列或化学结构，该组原子连接到两个部分或中断一个部分，则所述序列或化学结构可以以任一方向连接到两个部分，另有明确的除外。例如，“-CONR1-”部分可以连接到两个部分或作为“-CONR1-”或“-NR1CO-”打断一个部分。类似地，部分可以连接至两个部分或可以作为中断一个部分。如本文所用，术语“官能团”是指可与其它原子团反应的一组原子。官能团包括但不限于以下基团：羧酸-C＝OOH、伯胺或仲胺–NH2、–NH–、马来酰亚胺、硫醇SH、磺酸–O＝S＝OOH、碳酸酯、氨基甲酸酯–OC＝ONNNCCCC。在一个优选的实施方案中，式a的BPa是-CR。优选地，-R是-H。因此，式a的a是0。在一个实施方案中，式a的-Sa-是化学键。在另一个实施方案中，式a的-Sa-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-T-、-COO-、-O-、-CO-、-CONR4-、-SO2NR4-、-SONR4-、-SO2-、-SO-、-NR4SO2NR4a-、-S-、-NR4-、-OCOR4R4a-、-NR4CONR4a-和-OCONR4-；其中-T-是3-至10-元杂环基；且-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式a的-Sa-选自C1-10烷基，其被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-T-、-CONR4-和-O-。在一个实施方案中，式a的-Sa’-是化学键。在另一个实施方案中，式a的-Sa’-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-COO-、-O-、-CO-、-CONR4-、-SO2NR4-、-SONR4-、-SO2-、-SO-、-NR4SO2NR4a-、-S-、-NR4-、-OCOR4R4a-、-NR4CONR4a-和-OCONR4-；其中-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基.优选地，式a的-Sa’-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-O-、-CO-和-CONR4-。在一个实施方案中，式a的-Sa”-是化学键。在另一个实施方案中，式a的-Sa”-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-COO-、-O-、-CO-、-CONR4-、-SO2NR4-、-SONR4-、-SO2-、-SO-、-NR4SO2NR4a-、-S-、-NR4-、-OCOR4R4a-、-NR4CONR4a-和-OCONR4-；其中-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式a的-Sa”-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选的被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-O-、-CO-和-CONR4-。在一个实施方案中，式a的-Sa”’-是化学键。在另一个实施方案中，式a的-Sa”’-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-COO-、-O-、-CO-、-CONR4-、-SO2NR4-、-SONR4-、-SO2-、-SO-、-NR4SO2NR4a-、-S-、-NR4-、-OCOR4R4a-、-NR4CONR4a-和-OCONR4-；其中-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基.优选地，式a的-Sa”’-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-O-、-CO-和-CONR4-。优选地，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含聚合物，其选自2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰氨基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-噁唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基噁唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、官能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。更优选地，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含基于PEG的部分。甚至更优选地，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含基于PEG的部分，其包含至少20％PEG、甚至更优选至少30％、甚至更优选至少40％PEG、甚至更优选至少50％PEG、甚至更优选至少60％PEG、甚至更优选至少70％PEG、甚至更优选至少80％PEG且最优选至少90％PEG。优选地，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地具有5kDa-50kDa且包括5kDa和50kDa的分子量，更优选具有5kDa-40kDa且包括5kDa和40kDa的分子量，甚至更优选7.5kDa-35kDa且包括7.5kDa和35kDa的分子量，甚至更优选7.5kDa-30kDa且包括7.5kDa和30kDa的分子量，甚至更优选10kDa-30kDa且包括10kDa和30kDa的分子量。在一个实施方案中，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约5kDa的分子量。在另一个实施方案中，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约7.5kDa的分子量。在另一个实施方案中，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约10kDa的分子量。在另一个实施方案中，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’有约12.5kDa的分子量。在另一个实施方案中，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约15kDa的分子量。在另一个实施方案中，式a的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约20kDa的分子量。在一个实施方案中，-Z包含一个式a的部分。在另一个实施方案中，-Z包含两个式a的部分。在另一个实施方案中，-Z包含三个式a的部分。优选地，-Z是式a的部分。更优选地，-Z包含式b的部分其中虚线表示连接至-L2-或连接至-Z的其余部分；且m和p彼此独立地为150-1000且包括150和1000的整数；优选地，150-500且包括150和500的整数；更优选地，200-500且包括200和500的整数；且最优选地，400-500且包括400和500的整数。优选地，式b的m和p是相同的整数。最优选地，式b的m和p约为450。优选地，-Z是式b的部分。载体-Z’是水不溶性聚合物，甚至更优选地为水凝胶。优选地，这类水凝胶包含选自如下的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰氨基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-噁唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基噁唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、官能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。如果载体-Z’是水凝胶，则它优选地为包含PEG或透明质酸的水凝胶。最优选地，这类水凝胶包含PEG。甚至更优选地，载体-Z’是如WO2006003014A2、WO2011012715A1或WO2014056926A1中所述的水凝胶，这些文献作为引用整体并入本文。在另一个实施方案中，-Z′是通过聚合物链的物理聚集形成的聚合物网状结构，所述物理聚集优选通过氢键、结晶、螺旋形成或配合导致。在一个实施方案中，这类聚合物网状结构是热胶凝聚合物。如果本发明的控释PTH化合物是前药，则它的总质量优选地为至少10kDa，例如至少12kDa，例如至少15kDa，例如至少20kDa或例如至少30kDa。如果控释PTH化合物是水溶性前药，则它的总质量优选地为至多250kDa，例如至多200kDa、180kDa、150kDa或100kDa。应当理解，在控释PTH化合物是水不溶性的情况中，不能提供有意义的分子量上限。在一个优选的实施方案中，控释PTH化合物具有式IIe-i：其中无标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且用星号标记的虚线表示连接至部分其中m和p独立地是从400到500且包括400和500的整数。优选地，-D通过PTH部分的N-末端胺官能团连接至式IIe-i的PTH前药。在另一个优选的实施方案中，用于本发明的PTH前药具有式IIf-i：其中无标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且用星号标记的虚线表示连接至部分其中m和p独立地是从400到500且包括400和500的整数。优选地，-D通过PTH部分的N-末端胺官能团连接至式IIf-i的PTH前药。在一个优选的实施方案中，PTH前药形式的控释PTH的残余活性低于10％,更优选地低于1％，甚至更优选地低于0.1％，甚至更优选地低于0.01％，甚至更优选地低于0.001％且最优选地低于0.0001％。如本文所用，术语“残余活性”是指本发明其中PTH部分结合于载体的PTH前药相对于相应的游离PTH显示的活性。在本文中，术语“活性”是指结合PTHPTHrP1受体的活化结构域，导致腺苷酸环化酶活化以产生cAMP，磷脂酶C产生细胞内钙，或RANKL的成骨细胞表达其与破骨细胞上RANK核因子kB受体活化剂结合。可以理解，测定本发明的PTH前药的残余活性需要一段时间，在此期间一定量的PTH会从本发明的PTH前药释放，并且这种释放的PTH可能曲解对PTH前药测定的结果。因此，可以接受的做法是用缀合物测试前药的残余活性，其中药物部分，在这种情况下是PTH，不可逆地即稳定地与载体结合，尽可能接近要测定残余活性的PTH前药的结构。优选地，本发明的药物组合物具有从pH3到pH8且包括pH3和pH8的pH。更优选地，该药物组合物具有从pH4到pH6且包括pH4和pH6的pH。最优选地，该药物组合物具有从pH4到pH5且包括pH4和pH5的pH。在一个实施方案中，包含用于本发明的至少一种控释PTH化合物的药物组合物是液体或混悬液制剂。应当理解，如果用于本发明的控释PTH化合物是水不溶性的，则该药物组合物是混悬液制剂。在另一个实施方案中，包含用于本发明的至少一种控释PTH化合物的药物组合物是在施用于患者前重构的干制剂。这类液体、悬浮液、干或重构药物组合物包含至少一种赋形剂。肠胃外制剂中使用的赋形剂可以分类为例如缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂、增粘剂粘度增强剂或其它助剂。然而，在一些情况下，一种赋形剂可具有双重或三重功能。优选地，包含在用于本发明的药物组合物中的至少一种赋形剂选自：i缓冲剂：生理上耐受的缓冲液，以保持pH在所需范围内，例如磷酸钠、碳酸氢盐、琥珀酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物、丙酮酸盐；也可使用抗酸剂例如MgOH2或ZnCO3；ii等渗调节剂：为了最小化因注射储库渗透压差引起的细胞损伤导致的疼痛；甘油和氯化钠是实例；有效浓度可以通过使用血清的推定渗透压285-315mOsmolkg的渗透压测定法测定；iii防腐剂和或抗微生物剂：多剂量胃肠外制剂需要添加足够浓度的防腐剂，以最小化患者注射后感染的风险，并已建立相应的法规要求；典型的防腐剂包括间甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、三氯叔丁醇、苄醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯铵；iv稳定剂：通过增强蛋白质稳定力、通过变性状态的去稳定或通过赋形剂与蛋白质的直接结合来实现稳定化；稳定剂可以是氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸；糖，例如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇，例如甘油、甘露糖醇、山梨醇；盐，例如磷酸钾、硫酸钠；螯合剂，例如EDTA、六磷酸盐；配体，例如二价金属离子锌、钙等，其它盐类或有机分子，例如酚类衍生物；此外，可以使用寡聚体或聚合物，例如环糊精、葡聚糖、树枝状大分子dendrimer、PEG或PVP或鱼精蛋白或HSA；v抗吸附剂：主要使用离子或非离子表面活性剂或其它蛋白质或可溶性聚合物来竞争性地涂覆或吸附到制剂容器的内表面；例如泊洛沙姆PluronicF-68、PEG十二烷基醚Brij35、聚山梨醇酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA和HSA和明胶；选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的效果，但典型地恰好在CMC值以上在界面处形成表面活性剂单层；vi氧化保护剂：抗氧化剂如抗坏血酸、ectoine、甲硫氨酸、谷胱甘肽、硫代甘油、桑色素morin、聚乙烯亚胺PEI、没食子酸丙酯和维生素E；也可使用螯合剂如柠檬酸、EDTA、六磷酸盐和巯基乙酸thioglycolicacid；vii增粘剂粘度增强剂：在悬浮液的情况下，延迟颗粒在小瓶和注射器中的沉降并且用于促进颗粒的混合和再悬浮并使悬浮液更容易注射即注射器柱塞上的力小；合适的增粘剂或粘度增强剂是例如卡波姆增粘剂如卡波姆940、CarbopolUltrez10，纤维素衍生物如羟丙基甲酰基纤维素羟丙甲纤维素，HPMC或二乙基氨基乙基纤维素DEAE或DEAE-C，胶体硅酸镁Veegum或硅酸钠；羟基磷灰石凝胶、磷酸三钙凝胶、黄原胶、角叉菜胶如SatiagumUTC30；脂肪族聚羟基酸，例如聚D、L-或L-乳酸PLA和聚乙醇酸PGA和它们的共聚物PLGA；D,L-丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物；泊洛沙姆；亲水性聚氧乙烯嵌段和疏水性聚氧丙烯嵌段构成聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的三嵌段例如；聚醚酯共聚物，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯聚对苯二甲酸丁二醇酯共聚物、蔗糖乙酸异丁酸酯sucroseacetateisobutyrateSAIB、葡聚糖或其衍生物、葡聚糖和PEG的组合；聚二甲基硅氧烷；胶原；脱乙酰壳聚糖；聚乙烯醇PVA和衍生物；聚烷基酰亚胺polyalkylimides；聚丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基铵DADMA；聚乙烯吡咯烷酮PVP；葡糖氨基聚糖GAG，例如硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸hyaluronan；由疏水性A-嵌段如聚丙交酯PLA或聚丙交酯-共-乙交酯PLGA和亲水性B-嵌段如聚乙二醇PEG或聚乙烯吡咯烷酮组成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物；此类嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可能表现出反向热凝胶化行为室温的流体状态以促进施用，且注射后体温下高于溶胶-凝胶转变温度的凝胶状态；viii播散剂或扩散剂：通过间隙中胞外基质中的成分水解来改变结缔组织的通透性，例如但不限于透明质酸，一种在结缔组织的细胞间隙中发现的多糖；扩散剂例如但不限于透明质酸酶，暂时降低胞外基质的粘度并促进注射药物的扩散；和ix其它助剂：例如润湿剂、粘度调节剂、抗生素、透明质酸酶；酸和碱，例如盐酸和氢氧化钠是制备过程中pH调节所必需的助剂。本发明的另一方面是在哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防可用PTH治疗、控制、延迟或预防的一种或多种病症的方法，包括下列步骤：施用包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，施用频率不超过每24小时1次，其中控释PTH化合物的剂量相当于以相同的给药频率施用的、在24小时期限内将血清钙维持在正常水平内所需的PTH1-84摩尔当量剂量的不超过70％。优选地，所述哺乳动物患者是人类患者。例如，控释PTH化合物、施用频率即两次注射之间的时间、施用模式和剂量的优选实施方案如上所述。优选地，可以用PTH治疗、控制、延缓或预防的病症选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化、低磷酸酯酶症患者的骨软化和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、骨纤维性结构不良fibrousdysplasia、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少。更优选地，可以用PTH治疗、控制、延缓或预防的病症选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨折修复、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少。最优选地，所述病症是甲状旁腺功能减退症。实施例材料和方法具有Boc保护的N-末端和ivDde保护的Lys26侧链的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34SEQIDNO：51通过Fmoc-策略合成得自定制肽合成提供者。具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34通过Fmoc-策略合成得自定制肽合成提供者。PEG2x20kDa马来酰亚胺，SunbrightGL2-400MA购自NOFEuropeN.V.,Grobbendonk,Belgium。S-三苯甲基-6-巯基己酸购自Polypeptide,Strasbourg,France。HATU得自MerckBiosciencesGmbH,SchwalbachTs,德国。Fmoc-N-Me-AspOBn-OH得自PeptideInternationalInc.,Louisville,KY,USA。Fmoc-Aib-OH购自IrisBiotechGmbH,Marktredwitz,德国。全部其它化学品和试剂购自SigmaAldrichGmbH,Taufkirchen,德国，另有举出不同供应商的情况除外。化合物11a实施例11-15按照专利WO29095479A2实施例1中所述的方法合成。配备聚乙烯釉料的注射器MultiSynTechGmbH,Witten,德国用作反应容器或用于肽树脂洗涤步骤。从树脂上侧链保护的PTH上除去ivDde保护基的一般方法：使树脂在DMF中预溶胀30min，弃去溶剂。通过将树脂与DMF水合肼41vv,2.5mLg树脂一起温育8x15min以除去ivDde基团。对于每一步骤，使用新鲜DMF水合肼溶液。最后，用DMF10x、DCM10x洗涤树脂，真空干燥。从树脂上被保护的PTH上除去Fmoc保护基的一般方法：使树脂在DMF中预溶胀30min，弃去溶剂。通过将树脂与DMF哌啶DBU9622vvv,2.5mLg树脂一起温育3x10min以除去Fmoc基团。对于每一步骤，使用新鲜DMF哌啶DBU溶液。最后，用DMF10x、DCM10x洗涤树脂，真空干燥。RP-HPLC纯化：为了进行制备型RP-HPLC，使用Waters600控制器和2487二元吸光度检测器，配备如下柱：WatersXBridgeTMBEH300PrepC185μm,150x10mm，流速6mLmin；或WatersXBridgeTMBEH300PrepC1810μm,150x30mm，流速40mLmin。使用溶剂系统A包含0.1％TFAvv的水和溶剂系统B包含0.1％TFAvv的乙腈的线性梯度。收集包含产物的HPLC级分并且冻干，另有描述的除外。快速色谱法：使用来自BiotageAB,Sweden的IsoleraOne系统，应用BiotageKP-Sil硅胶柱和正庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，进行快速色谱纯化。在254nm检测产物。离子交换色谱法：使用配备MacroCapSP阳离子交换柱的AmershamBioscienceAEKTAbasic系统AmershamBioscienceGEHealthcare进行离子交换色谱IEX。17mM乙酸pH4.5溶剂A和17mM乙酸、1MNaClpH4.5溶剂B用作流动相。尺寸排阻色谱法：使用配备HiPrep2610脱盐柱的AmershamBioscienceAEKTAbasic系统AmershamBioscienceGEHealthcare进行尺寸排阻色谱SEC。0.1％vv乙酸用作流动相。分析方法用WatersAcquity系统进行分析型超性能LCUPLC-MS，该系统配备WatersBEH300C18柱2.1x50mm,1.7μm粒径,流速：0.25mLmin；溶剂A：包含0.04％TFAvv的水，溶剂B：包含0.05％TFAvv的乙腈，其偶联至来自ThermoScientific的LTQOrbitrapDiscovery质谱仪或偶联至WatersMicromassZQ。血清钙sCa、尿钙和血清磷sP的定量测定使用Roche-HitachiP800模块生化仪进行。实施例1连接基试剂1f的合成连接基试剂1f根据如下方案合成：向N-甲基-N-Boc-乙二胺2g，11.48mmol和NaCNBH3819mg，12.63mmol在MeOH20mL中的溶液中逐步加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛2.08g，10.61mmol。将该混合物在rt搅拌90min，用3MHCl4mL酸化，再搅拌15min。将该反应混合物加入到饱和NaHCO3溶液200mL中，用DCM萃取5x。用Na2SO4干燥合并的有机相，真空蒸发溶剂。高真空干燥得到的N-甲基-N-Boc-N’-Tmob-乙二胺1a，不经进一步纯化用于下一步反应。收率：3.76g11.48mmol，89％纯度，1a:双Tmob保护的产物＝8:1MS：mz355.22＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝354.21。向1a2g，5.65mmol在DCM24mL中的溶液中加入COMU4.84g,11.3mmol、N-Fmoc-N-Me-AspOBn-OH2.08g，4.52mmol和2，4，6-可力丁2.65mL，20.34mmol。将该反应混合物在rt搅拌3h，用DCM250mL稀释，用0.1MH2SO4100mL洗涤3x，用盐水100mL洗涤3x。用DCM100mL再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩残余物至24mL体积。使用快速色谱法纯化1b。收率：5.31g148％,6.66mmolMS：mz796.38＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝795.37。向1b5.31g,最大4.52mmol，参考N-Fmoc-N-Me-AspOBn-OH在THF60mL中的溶液中加入DBU1.8mL,3％vv。将该溶液在rt搅拌12min，用DCM400mL稀释，用0.1MH2SO4150mL洗涤3x，用盐水150mL洗涤3x。用DCM100mL再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤。蒸发溶剂后分离1c，不经进一步纯化用于下一步反应。MS：mz574.31＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝573.30。将1c5.31g,4.52mmol,粗溶于乙腈26mL，加入COMU3.87g,9.04mmol、6-三苯甲基巯基己酸2.12g,5.42mmol和2,4,6-可力丁2.35mL,18.08mmol。将该反应混合物在rt搅拌4h，用DCM400mL稀释，用0.1MH2SO4100mL洗涤3x，用盐水100mL洗涤3x。用DCM100mL再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发溶剂后分离1d。使用快速色谱法纯化产物1d。收率：2.63g62％,94％纯度MS：mz856.41＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝855.41。向1d2.63g,2.78mmol在i-PrOH33mL和H2O11mL中的溶液中加入LiOH267mg,11.12mmol，将该反应混合物在rt搅拌70min。用DCM200mL稀释该混合物，用0.1MH2SO450mL洗涤3x，用盐水50mL洗涤3x。用DCM100mL再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发溶剂后分离1e。使用快速色谱法纯化产物1e。收率：2.1g88％MS：mz878.4＝[M+Na]+,单同位素质量计算值＝837.40。向1e170mg,0.198mmol在无水DCM4mL中的溶液中加入DCC123mg,0.59mmol和催化量的DMAP。5min后，加入N-羟基-琥珀酰亚胺114mg,0.99mmol，将该反应混合物在rt搅拌1h。过滤该反应混合物，真空除去溶剂，将残余物溶于90％乙腈+0.1％TFA3.4mL。通过RP-HPLC纯化粗混合物。用0.5MpH7.4磷酸盐缓冲液中和产物级分，浓缩。用DCM萃取剩余的水相，蒸发溶剂后分离1f。收率：154mg81％MS：mz953.4＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝952.43。实施例2连接基试剂2g的合成将4-甲氧基三苯基甲基氯3.00g,9.71mmol溶于DCM20mL，在搅拌下滴加到乙二胺2a6.5mL,97.3mmol在DCM20mL中的溶液中。将该反应混合物在rt搅拌2h，此后用乙醚300mL稀释，用盐水0.1MNaOH301vv洗涤3x，用盐水洗涤1次。用Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂后分离2b。收率：3.18g98％将Mmt保护的中间体2b3.18g,9.56mmol溶于DCM30mL。加入6-三苯甲硫基-己酸4.48g,11.5mmol、PyBOP5.67g,10.9mmol和DIPEA5.0mL,28.6mmol，将该混合物在rt搅拌30min。用乙醚250mL稀释该溶液，用盐水0.1MNaOH301vv洗涤3x，用盐水洗涤1次。用Na2SO4干燥有机相，真空除去溶剂。使用快速色谱法纯化2c。收率：5.69g85％MS：mz705.4＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝704.34。将化合物2c3.19g,4.53mmol溶于无水THF50mL，加入1MBH3·THF的THF溶液8.5mL,8.5mmol，将该混合物在rt搅拌16h。再加入1MBH3·THF的THF溶液14mL,14.0mmol，将该混合物在rt再搅拌16h，加入甲醇8.5mL和N,N′-二甲基-乙二胺3.00mL,27.9mmol，将该混合物回流加热3h。将该混合物冷却，加入乙酸乙酯300mL。用Na2CO3水溶液洗涤该溶液2x，用NaHCO3水溶液洗涤2x。用Na2SO4干燥有机相，真空除去溶剂，得到2d。收率：3.22g103％MS：mz691.4＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝690.36。将二碳酸二叔丁酯2.32g,10.6mmol和DIPEA3.09mL,17.7mmol溶于DCM5mL，加入到2d2.45g,3.55mmol在DCM5mL中的溶液中。将该混合物在rt搅拌30min。真空浓缩该溶液，通过快速色谱法纯化，得到产物2e。收率：2.09g74％MS：mz791.4＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝790.42。将化合物2e5.01g,6.34mmol溶于乙腈80mL，加入0.4MHCl水溶液80mL，然后加入乙腈20mL，将该混合物在rt搅拌1h。通过添加5MNaOH水溶液将pH调整至pH5.5。真空除去有机溶剂，用DCM将其余水溶液萃取4x。用Na2SO4干燥合并的有机相，真空除去溶剂，得到产物2f。收率：4.77g95％MS：mz519.3＝[M+H]+,单同位素质量计算值＝518.30。将化合物2f5.27g,6.65mmol溶于DCM30mL，加入到氯甲酸对硝基苯酯2.01g,9.98mmol在DCM25mL中的溶液中。加入2,4,6-三甲基吡啶4.38mL,33.3mmol，将该溶液在rt搅拌45min。真空浓缩该溶液，通过快速色谱法纯化，得到产物2g。收率：4.04g89％MS：mz706.32＝[M+Na]+，单同位素质量计算值＝683.30。实施例3永久性S1PTH1-34缀合物3的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行Fmoc脱保护。将6-三苯甲基巯基己酸62.5mg，160μmol、PyBOP80.1mg,154μmol和DIPEA53μL，306μmol在DMF2mL中的溶液加入到0.21g51μmol树脂中。将该混悬液在rt搅拌80min。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加10mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物3在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：36mg14％，3*8TFAMS：mz1062.31＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1062.30。实施例4永久性K26PTH1-34缀合物4的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Boc保护的N-末端和ivDde保护的Lys26侧链的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行ivDde脱保护。将6-三苯甲基巯基己酸107mg，273μmol、PyBOP141mg，273μmol和DIPEA95μL，545μmol在DMF3mL中的溶液加入到0.80g90.9μmol树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加6mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物4在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：40mg8％，4*8TFAMS：mz1062.30＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1062.30。实施例5暂时性S1PTH1-34缀合物的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行Fmoc脱保护。将Fmoc-Aib-OH79mg,244μmol、PyBOP127mg,244μmol和DIPEA64μL，365μmol在DMF1.5mL中的溶液加入到0.60g61μmol树脂中。将该混悬液在rt搅拌16h。用10xDMF洗涤树脂，如上所述Fmoc-脱保护。将2g167mg，244μmol和DIPEA64μL，365μmol在DMF1.5mL中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt搅拌24h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加7mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物5在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：78mg24％，5*9TFAMS：mz1101.59＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1101.57。实施例6暂时性S1PTH1-34缀合物6的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行Fmoc脱保护。将Fmoc-Ala-OH32mg，102μmol、PyBOP53mg，102μmol和DIPEA27μL，152μmol在DMF3mL中的溶液加入到0.25g25μmol树脂中。将该混悬液在rt振摇1h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。如上所述进行Fmoc脱保护。将2g69mg,102μmol和DIPEA27μL,152μmol在DMF3mL中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt搅拌1.5h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加3mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物6在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：25mg18％，6*9TFAMS：mz1098.75＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1098.07。实施例7暂时性S1PTH1-34缀合物7的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行Fmoc脱保护。将Fmoc-SerTrt-OH117mg,205μmol、PyBOP108mg，207μmol和DIPEA53μL，305μmol在DMF2mL中的溶液加入到0.50g51μmol树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。如上所述进行Fmoc脱保护。将2g144mg，211μmol和DIPEA53μL，305μmol在DMF1.8mL中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt振摇7h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加6mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物7在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：54mg20％，7*9TFAMS：mz1102.08＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1102.07。实施例8暂时性S1PTH1-34缀合物8的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行Fmoc脱保护。将Fmoc-Leu-OH36mg，102μmol、PyBOP53mg，102μmol和DIPEA27μL，152μmol在DMF3mL中的溶液加入到0.25g25μmol树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。如上所述进行Fmoc脱保护。将2g69mg，102μmol和DIPEA27μL，152μmol在DMF3mL中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt搅拌1.5h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加3mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物8在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：31mg22％，8*9TFAMS：mz1109.32＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1108.58。实施例9暂时性S1PTH1-34缀合物9的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行Fmoc脱保护。将1e182mg，213μmol、PyBOP111mg，213μmol和DIPEA93μL，532μmol在DMF5mL中的溶液加入到2.00g107μmol树脂中。将该混悬液在rt振摇16h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加20mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物9在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：47mg8％，9*9TFAMS：mz1108.58＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1108.57.实施例10暂时性K26PTH1-34缀合物10的合成根据材料和方法中给定的方法，使具有Boc保护的N-末端和ivDde保护的Lys26侧链的TCP树脂上侧链保护的PTH1-34进行ivDde脱保护。将1f867mg,910μmol和DIPEA0.24mL，1.36mmol在DMF5mL中的溶液加入到1.91g227μmol树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10xDMF、10xDCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加20mL裂解合剂1003321vwvvvTFADTTTES水茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物10在预冷却的乙醚-18℃中沉淀。将沉淀溶于ACN水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。收率：92mg7％，10*9TFAMS：mz1108.58＝[M+4H]4+，单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1108.57.实施例11低分子量暂时性S1PEG缀合物11b的合成将0.15mL0.5MNaH2PO4缓冲液pH7.4加入到0.5mL20mgmL硫醇510mg,1.84μmol在包含0.1％TFAvv的11vv乙腈水中的溶液中。将该溶液在rt温育10min，此后，加入238μL10mgmL马来酰亚胺11a2.4mg,2.21μmol在包含0.1％TFAvv的11vv乙腈水中的溶液。将该溶液在rt温育20min。加入10μLTFA，通过RP-HPLC纯化该混合物。冷冻干燥产物级分，得到11b。收率：3.1mg26％,11b*9TFAMS：mz1097.00＝[M+4H]4+,单同位素质量计算值[M+5H]5+＝1096.99.实施例12低分子量暂时性S1PEG缀合物12的合成如对11b所述，通过使用硫醇610mg,1.85μmol和马来酰亚胺11a2.4mg,2.21μmol合成缀合物12。收率：10mg83％,12*9TFAMS：mz1094.20＝[M+4H]4+,单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1094.19。实施例13低分子量暂时性S1PEG缀合物13的合成如对11b所述，通过使用硫醇710mg,1.84μmol和马来酰亚胺11a2.4mg,2.21μmol合成缀合物13。收率：8mg67％,13*9TFAMS：mz1097.40＝[M+5H]5+,单同位素质量计算值[M+5H]5+＝1097.39。实施例14低分子量暂时性S1PEG缀合物14的合成如对11b所述，通过使用硫醇810mg,1.83μmol和马来酰亚胺11a2.4mg,2.21μmol合成缀合物14。收率：4mg33％,14*9TFAMS：mz1378.01＝[M+4H]4+,单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1378.00。实施例15低分子量暂时性K26PEG缀合物15的合成如对11b所述，通过使用硫醇105.2mg,0.95μmol和马来酰亚胺11a1.23mg,1.14μmol合成缀合物15。收率：2.1mg33％,15*9TFAMS：mz1102.60＝[M+5H]5+,单同位素质量计算值[M+5H]5+＝1102.59。实施例16永久性2x20kDaS1PEG缀合物16的合成将772μL在包含0.1％TFAvv的11vv乙腈水中含有硫醇319.4mgmL,15mg,3.54μmol和2.5mgmLBoc-L-Met的溶液加入到1.87mL溶液中，所述溶液在包含0.1％TFAvv的水中含有PEG2x20kDa马来酰亚胺SunbrightGL2-400MA,187mg,4.32μmol和2.5mgmLBoc-L-Met。加入0.5MNaH2PO4缓冲液0.66mL,pH7.0并将混合物在rt搅拌30分钟，加入10μL270mgmL的2-巯基乙醇水溶液。将混合物在rt搅拌5分钟并加入0.33mL1MHCl。通过IEX、然后通过使用线性梯度的溶剂系统A含有0.1％AcOHvv的水和溶剂系统B含有0.1％AcOHvv的乙腈的RP-HPLC纯化缀合物16。将含有产物的级分冷冻干燥。收率：97mg2.01μmol,57％缀合物16*8AcOH实施例17永久性2x20kDaK26PEG缀合物17的合成如对16所述，通过硫醇415mg,3.53μmol和PEG2x20kDa马来酰亚胺SunbrightGL2-400MA,187mg,4.32μmol反应，制备缀合物17。收率：80mg1.79μmol,51％缀合物17*8AcOH实施例18暂时性2x20kDaS1PEG缀合物18的合成如对16所述，通过硫醇537mg,8.40μmol和PEG2x20kDa马来酰亚胺SunbrightGL2-400MA,445mg,9.24μmol反应，制备缀合物18。该反应通过添加50μLTFA淬灭，在先不添加2-巯基乙醇。通过IEX、然后SEC脱盐纯化缀合物18。冷冻干燥包含产物的级分。收率：161mg3.33μmol,40％缀合物18*9AcOH实施例19暂时性2x20kDaS1PEG缀合物19的合成如对16所述，通过硫醇727mg,6.14μmol和PEG2x20kDa马来酰亚胺SunbrightGL2-400MA,325mg,7.50μmol反应，制备缀合物19。收率：249mg5.16μmol,84％缀合物19*9AcOH实施例20暂时性2x20kDaS1PEG缀合物20的合成如对16所述，通过硫醇938mg,8.59μmol和PEG2x20kDa马来酰亚胺SunbrightGL2-400MA,455mg,9.45μmol反应，制备缀合物20。该反应通过添加50μLTFA淬灭，在先不添加2-巯基乙醇。通过IEX、然后SEC脱盐纯化缀合物20。冷冻干燥包含产物的级分。收率：194mg4.01μmol,47％缀合物20*9AcOH实施例21暂时性2x20kDaK26PEG缀合物21的合成如对16所述，通过硫醇1034mg,7.58μmol和PEG2x20kDa马来酰亚胺SunbrightGL2-400MA,401mg,9.26μmol反应，制备缀合物21。收率：256mg5.30μmol,70％缀合物21*9AcOH实施例22甲状腺甲状旁腺切除的TPTx大鼠在28-天研究期间使用缀合物18或PTH1-84每日皮下注射的药效学作用进行该研究是为了测试和比较每日皮下注射化合物18和PTH1-84当前的护理标准在与研究甲状旁腺功能减退症HP治疗相关的动物疾病模型中的效果。通过钝性解剖进行甲状腺甲状旁腺切除术TPTx的大鼠不能产生甲状旁腺激素，PTH，即钙稳态的主要调节剂。因此，TPTx大鼠发生HP特征性的的低钙血症和高磷酸盐血症。将17周龄雌性SDTPTx大鼠n＝9组用化合物185μgPTHeqkgd；1.2nmolkgd，在10mM琥珀酸中，46gL甘露糖醇pH4.0、PTH1-8470μgPTHeqkgd；7.3nmolkgd；在10mM柠檬酸盐中，甘露糖醇39.0gL，pH5.0或载体皮下给药28天。另外，还对一组代表正常生理背景对照的假拟手术大鼠n＝9给予载体。在第1、6、12和27天，在给药前和给药后测量动物的血清钙sCa和磷sP水平。此外，测量骨更新标志物P1NP和CTx并通过离体pQCT评估骨质量。结果：在第1天给药前的TPTx大鼠的平均sCa为8.3mgdL，与之相比在假拟手术对照大鼠中为10.9mgdL。sP值分别为8.7mgdL和5.9mgdL。在施用的几天内，每天以1.2nmolkg给予的化合物18将sCa升高至接近正常水平，同时降低sP。在第12天第5天稳定状态，化合物18，该组动物的sCa稳定在正常水平10.7mgdL化合物18假拟对照比＝1.01，而不是在PTH1-84处理的大鼠中测量的低钙水平8.1mgdLPTH1-84假拟对照比＝0.76。另外，在用化合物18和假拟对照处理的动物之间，第12天的24小时尿Ca排泄是相当的。如HP患者中所见，TPTx对照中的骨矿物质密度BMD和骨矿物质含量BMC增加。与假拟手术和载体处理的TPTx动物相比，用化合物18治疗降低了BMD、BMC和面积，与CTx的增加平行。与两个对照组相比，在给予PTH1-84的动物中观察到小梁BMD的显著增加。结论是，在甚至低至小于本文测试PTH1-84的剂量的摩尔当量的20％的剂量下，化合物18能够在24小时期限内将sCa维持在与假拟对照动物中的sCa水平这里代表正常水平相差无几的水平。相反，与载体注射的TPTx大鼠中的水平相比，7.3nmolkgd剂量的PTH1-84没有导致sCa增加。然而，在PTH1-84给药动物中观察到sP的最小降低，证实了大鼠中对PTH1-84的暴露和反应。在用化合物18治疗28天后，椎骨中的小梁和皮质BMD在正常范围内，而在椎骨中的小梁和骨皮质上观察到PTH1-84的合成代谢作用。缩写：ACN乙腈AcOH乙酸Aib2-氨基异丁酸BMD骨矿物质密度Bn苄基Boc叔丁氧羰基COMU1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐cAMP环腺苷酸d天DBU1,3-二氮杂双环[5.4.0]十一烯DCCN,N’-二环己基碳二亚胺DCM二氯甲烷DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMAP二甲基氨基-吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DTT二硫苏糖醇EDTA乙二胺四乙酸eq化学计算当量ESI-MS电喷雾电离质谱法Et乙基Fmoc9-芴基甲氧羰基Glu-C内切蛋白酶endoproteinaseGlu-Ch小时HATUO-7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HP甲状旁腺功能减退症HPLC高效液相色谱法ivDde4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基-3-甲基丁基LC液相色谱法LTQ线性四极阱Lys-C内切蛋白酶Lys-CLLOQ定量下限Mal3-马来酰亚氨基丙基Me甲基MeOH甲醇min分钟Mmt单甲氧基三苯甲基MS质谱质谱法mz质荷比OtBu叔丁氧基PEG聚乙二醇pHpH值PK药代动力学Pr丙基PTH甲状旁腺激素PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐Q-TOF四极飞行时间RP-HPLC反相高效液相色谱法rt室温sCa血清钙SIM单离子监测SEC尺寸排阻色谱法sc皮下sP血清磷酸盐t12半衰期TCP三苯甲基氯聚苯乙烯TES三乙基硅烷TFA三氟乙酸THF四氢呋喃Tmob2,4,6-三甲氧基苄基TPTx甲状腺甲状旁腺切除术Trt三苯基甲基，三苯甲基ULOQ定量上限UPLC超性能液相色谱法UV紫外线ZQ单四极杆

权利要求：1.药物组合物，包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症，其中该药物组合物以不超过每24小时1次的频率施用，其中控释PTH化合物的剂量相当于每24小时施用的、在所述24小时期限内维持人血清钙在正常水平内所需的PTH1-84摩尔当量剂量的不超过70％。2.用于权利要求1的药物组合物，其中每24小时施用1次该药物组合物。3.用于权利要求1的药物组合物，其中每周施用1次该药物组合物。4.用于权利要求1-3任一项的药物组合物，其中通过注射施用该药物组合物。5.用于权利要求1-4任一项的药物组合物，其中通过皮下注射施用该药物组合物。6.用于权利要求1-5任一项的药物组合物，其中用笔型注射器施用该药物组合物。7.用于权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述剂量为在24小时期间内在人体中维持血清钙在正常水平内所需的PTH1-84的摩尔当量剂量的不超过60％。8.用于权利要求1-7任一项的药物组合物，其中PTH化合物包含具有SEQIDNO:51序列的PTH分子或PTH部分。9.用于权利要求1-8任一项的药物组合物，其中控释PTH化合物是水不溶性的。10.用于权利要求9的药物组合物，其中水不溶性控释PTH化合物包含非共价地包埋在聚乳酸-共-乙醇酸中的至少一种PTH分子。11.用于权利要求1-8任一项的药物组合物，其中控释PTH化合物是水溶性的。12.用于权利要求1-8和11任一项的药物组合物，其中水溶性控释PTH化合物是式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐其中-D是PTH部分；-L1-是通过PTH的官能团可逆和共价连接至PTH部分-D的可逆前药连接基部分；-L2-是单一化学键或间隔基部分；-Z是水溶性载体部分；x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；且y是选自1、2、3、4和5的整数。13.用于权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述药物组合物具有从pH3到pH8且包括pH3和pH8的pH。14.用于权利要求1-13任一项的药物组合物，其中所述病症选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化、低磷酸酯酶症患者的骨软化和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、骨纤维性结构不良、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少。15.用于权利要求1-14任一项的药物组合物，其中所述病症是甲状旁腺功能减退症。16.治疗、控制、延迟或预防哺乳动物患者中可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的一种或多种病症的方法，包括下列步骤：以不超过每24小时1次的频率施用包含至少一种控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其中控释PTH化合物的剂量相当于以相同给药频率施用的、在24小时期限内维持血清钙在正常水平内所需的PTH1-84摩尔当量剂量的不超过70％。17.权利要求16的方法，其中每24小时施用1次所述药物组合物。18.权利要求16的方法，其中每周施用1次所述药物组合物。19.权利要求16-18任一项的方法，其中通过注射施用所述药物组合物。20.权利要求16-19任一项的方法，其中通过皮下注射施用所述药物组合物。21.权利要求16-20任一项的方法，其中用笔型注射器施用所述药物组合物。22.权利要求16-21任一项的方法，其中以不超过每24小时1次的频率施用所述药物组合物，其中控释PTH化合物的剂量相当于以相同给药频率施用的、在24小时期限内维持血清钙在正常水平内所需的PTH1-84摩尔当量剂量的不超过60％。23.权利要求16-22任一项的方法，其中PTH化合物包含具有SEQIDNO:51序列的PTH分子或PTH部分。24.权利要求16-23任一项的方法，其中控释PTH化合物是水不溶性的。25.权利要求24的方法，其中水不溶性控释PTH化合物包含非共价地包埋在聚乳酸-共-乙醇酸中的至少一种PTH分子。26.权利要求16-23任一项的方法，其中控释PTH化合物是水溶性的。27.权利要求16-23或26任一项的方法，其中水溶性控释PTH化合物是式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐其中-D是PTH部分；-L1-是通过PTH的官能团可逆和共价连接至PTH部分-D的可逆前药连接基部分；-L2-是单一化学键或间隔基部分；-Z是水溶性载体部分；x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；且y是选自1、2、3、4和5的整数。28.权利要求16-27任一项的方法，其中所述药物组合物具有从pH3到pH8且包括pH3和pH8的pH。29.权利要求16-28任一项的方法，其中所述病症选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化、低磷酸酯酶症患者的骨软化和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、骨纤维性结构不良、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少。30.权利要求16-29任一项的方法，其中所述病症是甲状旁腺功能减退症。31.权利要求16-30任一项的方法，其中所述哺乳动物患者是人类患者。

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