申请/专利权人：上海和誉生物医药科技有限公司

申请日：2022-11-09

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN117730075A

主分类号：C07D237/32

分类号：C07D237/32;A61P35/00;A61K31/519;A61K31/517;A61K31/502;C07D498/04;C07D487/04;C07D471/04;C07D471/14;C07D401/04;C07D401/14

优先权：["20211130 CN 2021114415503","20220114 CN 2022100445283"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.05#实质审查的生效;2024.03.19#公开

摘要：一种吡唑衍生物，其制备方法和在药学上的应用。特别地，涉及一种具有式I结构的PRMT5抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为PRMT5抑制剂的用途和其在治疗和或预防PRMT5介导的疾病中的用途。

主权项：式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐： 其中，L为键、O、S、CO、COO、CONH、CH＝CH、C≡C、SO、SO 2、NR 12、SO 2NH或CR 13R 14； X 1、X 2和X 3各自独立地为N或CR 15； R 1选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代； R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21； R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21，或者，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7其中两个相邻的取代基与其直接相连的部分形成4-8元碳环、4-8元杂环、6-8元芳环或5-8元杂芳环，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21的取代基所取代； R 8选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代； R 9选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21； R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21，或者，R 10和R 11与其直接相连的碳原子形成CO、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21的取代基所取代； R 12选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代； R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21，或者，R 13和R 14与其直接相连的碳原子形成CO、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21的取代基所取代； 每个R 15独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21的取代基所取代，条件是，当R 15为氢时，R 3、R 4、R 5、R 6和R 7中至少一个为3-8元含氮杂环基，所述氮原子连接在苯环上； 每个R 16各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COR 21或-C 0-8烷基-CONR 22R 23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21的取代基所取代； 每个R 17和R 18各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R 17和R 18与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO＝N-R 16R 17、-C 0-8烷基-N＝SOR 17R 18、-C 0-8烷基-N＝SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-SO 2R 19、-C 0-8烷基-SO rR 19、-C 0-8烷基-POOR 20R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-COOR 20、-C 0-8烷基-COSR 20、-C 0-8烷基-S-COR 21、-C 0-8烷基-COR 21、-C 0-8烷基-O-COR 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C＝NR 22R 21、-C 0-8烷基-NR 22-C＝NR 23R 21、-C 0-8烷基-CONR 22R 23和-C 0-8烷基-NR 22-COR 21的取代基所取代； 每个R 19独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 22R 23，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代； 每个R 20独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代； 每个R 21独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代； 每个R 22和R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C 1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-10烷基单取代氨基、C 1-10烷基双取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代，或者，R 22和R 23与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-10烷基单取代氨基、C 1-10烷基双取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；且 每个r独立地为0、1或2。

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