申请/专利权人：杭州思诺达医药科技有限责任公司

申请日：2022-06-02

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN114805486B

主分类号：C07K7/06

分类号：C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/20;C07K1/14

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.19#授权;2022.08.16#实质审查的生效;2022.07.29#公开

摘要：本发明公开了一种醋酸亮丙瑞林杂质的合成方法，属于活性药物肽成分合成技术领域。本发明醋酸亮丙瑞林杂质的合成方法具体包含了醋酸亮丙瑞林中的杂质J和杂质K的合成方法。通过本发明醋酸亮丙瑞林杂质J的合成方法制得的醋酸亮丙瑞林杂质J的HPLC纯度达到95%以上，通过本发明醋酸亮丙瑞林杂质K的合成方法制得的醋酸亮丙瑞林杂质K的HPLC纯度达到95%以上，杂质J和杂质K经结构确证后可作为杂质对照品，用于醋酸亮丙瑞林原料药和制剂的质量研究。

主权项：1.一种醋酸亮丙瑞林杂质的合成方法，其特征在于：所述的醋酸亮丙瑞林杂质的合成方法包括醋酸亮丙瑞林杂质J和杂质K的合成方法，具体步骤如下：其中醋酸亮丙瑞林杂质J肽序结构为： 其具体合成步骤为：第一步，以CTC树脂为起始树脂，依次加入DCM溶胀树脂，加入Fmoc-Pro-OH、DIEA进行首个氨基酸的连接，得到Fmoc-Pro-CTC树脂，加入20％哌啶的DMF溶液脱除Fmoc，以HBTUDIEA为缩合试剂，按照固相多肽合成法FmoctBu策略依次偶联Fmoc-OrnAlloc-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-TyrtBu-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-TrpBoc-OH、Fmoc-HisTrt-OH、p-Glu-OH，即可得到醋酸亮丙瑞林杂质J线性肽树脂Ⅰ；所述的CTC树脂的取代度0.6～1.0mmolg；第二步，采用PdPPh34作为催化剂，苯硅烷作为清除剂，脱除Orn侧链氨基的Alloc保护基，得到裸露氨基；裸露氨基与溴化氰反应，得到Orn侧链氨基的氰基取代物；继续与吡唑反应，得到醋酸亮丙瑞林杂质J线性肽树脂Ⅱ；所述催化剂PdPPh34对应于肽树脂当量为0.1～0.2；所述清除剂苯硅烷对应于肽树脂当量为6～12；所述反应溶剂为DCM；所述溴化氰对应于肽树脂当量为3；所述吡唑对应于肽树脂当量为3第三步，用切割试剂切割醋酸亮丙瑞林杂质J线性肽树脂Ⅱ，用甲基叔丁基醚作为沉降试剂，得醋酸亮丙瑞林杂质J线性粗肽；第四步，醋酸亮丙瑞林杂质J线性粗肽溶解于DMF中与乙胺盐酸盐、HBTU、DIEA反应得到醋酸亮丙瑞林杂质J粗肽；第五步，用反相高效液相色谱法纯化分离、再经浓缩、冻干后即得所述的醋酸亮丙瑞林杂质J；其中醋酸亮丙瑞林杂质K肽序结构为： 其具体合成步骤为：第一步，以CTC树脂为起始树脂，加入DCM溶胀树脂，加入Fmoc-Pro-OH、DIEA进行首个氨基酸的连接，得到Fmoc-Pro-CTC树脂，加入20％哌啶的DMF溶液脱除Fmoc，以HBTUDIEA为缩合试剂，按照固相多肽合成法FmoctBu策略依次偶联Fmoc-ArgPbf-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-TyrtBu-OH、Fmoc-Ser-OH、Fmoc-TrpBoc-OH、Fmoc-HisTrt-OH、p-Glu-OH，即可得到醋酸亮丙瑞林杂质K线性肽树脂Ⅰ；所述CTC树脂的取代度为0.6～1.0mmolg；第二步，醋酸亮丙瑞林杂质K线性肽树脂Ⅰ与对甲苯磺酰氯、有机碱反应，得到Ser侧链羟基磺酰酯化的醋酸亮丙瑞林杂质K线性肽树脂Ⅱ；所述对甲苯磺酰氯对应于肽树脂当量为1～5；所述有机碱为吡啶、三乙胺、DIEA、NMM中的一种；有机碱对应于肽树脂当量为1～5；所述对甲苯磺酰氯对应于肽树脂当量为3；所述有机碱为吡啶；有机碱对应于肽树脂当量为3；第三步中，切割试剂包括三氟乙酸、三异丙基硅烷和水，其组成比例为95：2.5：2.5，加工条件为25±5℃切割2h；第三步，用切割试剂切割醋酸亮丙瑞林杂质K线性肽树脂Ⅱ，用甲基叔丁基醚作为沉降试剂，得醋酸亮丙瑞林杂质K线性粗肽Ⅰ；第四步，醋酸亮丙瑞林杂质K线性粗肽Ⅰ溶解于DMF中与乙胺盐酸盐、HBTU、DIEA反应得到醋酸亮丙瑞林杂质K线性粗肽Ⅱ；第五步，醋酸亮丙瑞林杂质K线性粗肽Ⅱ溶解于氢氧化钠水溶液中发生消除反应，消除磺酸酯生成双键，得到醋酸亮丙瑞林杂质K粗肽水溶液；所述醋酸亮丙瑞林杂质K线性粗肽Ⅱ溶解浓度为10mgml；所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠浓度为0.05M；所述消除反应温度为10～30℃；所述消除反应时间为1～8h；第六步，用反相高效液相色谱法纯化分离、再经浓缩、冻干后即得所述的醋酸亮丙瑞林杂质K。

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