申请/专利权人：贝达药业股份有限公司

申请日：2023-09-21

公开（公告）日：2024-03-22

公开（公告）号：CN117736226A

主分类号：C07D519/00

分类号：C07D519/00;A61P35/00;A61K31/519;A61K31/55;A61K31/551;A61K31/553

优先权：["20220922 CN 2022111555075","20221124 CN 2022114793836"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.03.22#公开

摘要：本发明涉及式I所述化合物，其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其制备方法，含有该化合物的药用组合物，及其作为治疗和或预防由KRAS突变介导的疾病的药物中的应用。

主权项：1.一种通式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐： 其中，X选自键、NH、O或S； 选自单键或双键；X1选自O、CH20-3、CR41-2、CO或NR4；R4各自独立地选自不存在、H、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基或取代的C3-6环烷基；X2选自CR5或N；R5选自不存在或H；X3选自O、CH20-3、CO、CR61-2或NR6；R6各自独立地选自不存在、H、氨基、取代的氨基、氰基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、卤素、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C3-6环烷基或取代的C3-6环烷基；X4选自O、NR7、CH20-3、CR71-2或CO；R7各自独立地选自不存在、H、氨基、取代的氨基、氰基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基-O-、卤素、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C3-6环烷基或取代的C3-6环烷基；L选自键、-C1-3亚烷基-、-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-，所述-C1-3亚烷基-、-C3-14环烷基-C0-3亚烷基-或-3-14元杂环基-C0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个Ra所取代；所述环A选自C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述C5-14环烷基、5-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个Ra所取代； 选自其中，为双键，选自Z构型或E构型；R9各自独立选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；R2选自C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；R3选自C3-14环烷基或3-14元杂环基，所述C3-14环烷基或3-14元杂环基为单环、稠环、螺环或桥环，任选地进一步被一个或多个Ra取代，且所述3-14元杂环基不为或R3上的取代基Ra与R7相连形成3-14元杂环基，所述3-14元杂环基任选地进一步被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自H、羟基、氨基、氧代基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C0-3亚烷基-ORb、-OC＝OC1-6烷基、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-NRb2、-C0-3亚烷基-S＝ORb、-C0-3亚烷基-S＝O2Rb、-C0-3亚烷基-SRb、-C0-3亚烷基-SRb5、-C0-3亚烷基-C＝ORb、-C0-3亚烷基-C＝OORb、-C0-3亚烷基-C＝ONRb2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-3-14元杂环基、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-5-18元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-3-14元杂环基、-C0-3亚烷基-C6-18芳基或-C0-3亚烷基-5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个Rb取代；每个Rb独立地为H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基所取代；或者一个原子上的两个Rb与其共同连接的原子形成C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基，所述C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基取代。

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