申请/专利权人：苏州恒瑞迪生医疗科技有限公司;上海宏创医疗科技有限公司

申请日：2017-11-30

公开（公告）日：2024-03-22

公开（公告）号：CN107811734B

主分类号：A61F2/915

分类号：A61F2/915;B29C49/04

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.22#授权;2018.04.13#实质审查的生效;2018.03.20#公开

摘要：本发明提供了一种血管内支架及其制备方法，具体地，所述血管内支架圆周方向由多个规则排布的单元波节组成，所述的单元波节分别具有：波杆和与所述的波杆相连的连接杆；且所述的波杆包括：波谷部、波峰部、直杆部；所述的波杆通过波峰部与所述的连接杆相连；且所述波谷部的横截面积大于波峰部的横截面积。本发明还提供了所述血管内支架的制备方法。本发明的血管内支架改善了支架各处支架杆的受力分布，使支架杆受力分布更加均匀，提高了支架的疲劳安全系数，有利于内皮细胞在支架杆表面开始爬覆和生长。

主权项：1.一种血管内支架，其特征在于，所述血管内支架圆周方向由多个规则排布的单元波节组成，所述的单元波节分别具有：波杆1和与所述的波杆1相连的连接杆10；且所述的波杆1包括：波谷部13、波峰部11、直杆部（12、14）；所述的波杆1通过波峰部11与所述的连接杆10相连；且所述波谷部13的横截面积大于波峰部11的横截面积；所述单元波节的壁厚大小为波谷部13＞直杆部（12、14）＞波峰部11和连接杆（10），其中波峰部11和连接杆（10）的壁厚大小相同；所述单元波节的杆宽大小为波谷部13＞波峰部11＞直杆部（12、14）＞连接杆（10）；或波谷部13＞直杆部（12、14）＞波峰部11＞连接杆（10）；并且，ΔDmax≤0.15mm，其中，ΔDmax＝波谷部的壁厚D13-血管内支架最薄处的壁厚Dmin。

全文数据：一种血管内支架及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种血管内支架及其制备方法。背景技术[0002]在心血管介入治疗领域，从最初的球囊扩张成形术、金属裸支架置入、到药物洗脱支架DES置入的3次创新性变革，极大地提高了经皮冠状动脉介入治疗的安全性和有效性，使得这项治疗手段成为更多心血管病患者的理想选择。[0003]目前临床上广泛应用的金属药物支架，其疗效得到血运重建指南的认可，但是其置入后永久性的金属支架存留影响了血管的舒缩功能，阻碍了患者在同一病变处再次进行血运重建，且存在晚期金属支架断裂等风险，这些问题使得金属药物支架进行改良的方向陷入瓶颈。然而，血管修复疗法认为，理想的冠脉支架应在支架置入早期能支撑血管，随后支架逐渐降解被完全吸收，最终恢复血管的自然形态和舒缩功能，这被认为可以有效减少支架内再狭窄和支架内血栓等不良事件。[0004]为了减少早期及晚期支架内血栓形成和再狭窄，并降低对长期双联抗血小板治疗的依赖，生物可吸收血管支架应运而生。生物可吸收血管支架在第一年为病变血管提供支撑及药物释放，在随后2-4年内全部降解，避免出现极晚期不良事件。此外，生物可吸收血管支架可使血管最终恢复自然形态及舒缩功能，降低1年后不良事件发生率，为分叉病变、弥漫性病变及支架内再狭窄提供了可能的解决方式，且保证了无创影像学检查的可能性。[0005]现有的血管支架基本采用管状设计，支架整体结构由波杆组成的Z字型环状结构，不同数目以及方式不同的连接杆组成。使得支架的径向支撑力和轴向柔顺性得到有效的平衡组合。支架的环状波杆主要影响支架的径向支撑能力，而连接杆主要影响支架的轴向弯曲能力。[0006]采用球囊扩张的生物可吸收血管支架，由于支架在血管内扩张后可支撑血管狭窄病变，能有效治疗血管动脉粥样硬化、再狭窄等血管阻塞病变。且支架材料在支架内皮化后可自行降解吸收，支架材料具有良好生物相容性。[0007]Absorb作为FDA批准的第一个生物可吸收血管支架BRS，以聚左旋乳酸为骨架，支架梁厚度为150wii，支架表面涂覆依维莫司药物涂层，其药物释放过程与钴铬合金的DES相似。光学相干断层成像结果提示，第二代DES植入5年后，血管组织在支架内发生增生现象，使管腔面积减小，而BRS植入5年后支架被完全吸收，血管舒缩功能不受限制且形态正常，管腔面积未见明显减小。[0008]现有的可吸收支架普遍采用聚乳酸材料作为支架主体，由于聚乳酸材料的力学强度远低于不锈钢和钴铬合金等金属材料，常用的做法为通过增大聚乳酸支架的整体壁厚和支架覆盖率来弥补支架的支撑力。支架的壁厚增加导致了支架内皮化时间的延长，且增加了血栓形成的风险，造成血管具有较大的晚期管腔丢失；同样支架覆盖率的增大也导致了支架内皮化时间延长，并且增大了支架在血管组织体内的炎症反应和延长了支架的降解时间。[0009]因此，本领域在不降低支架物理性能的前提下，需要对支架的工艺和结构进行进一步优化，以改善支架在体内血管的治疗效果。发明内容[0010]本发明的目的是提供一种在不降低支架物理性能的前提下，需要对支架的工艺和结构进行进一步优化，以改善支架在体内血管的治疗效果的血管内支架。[0011]本发明的第一方面，本发明提供一种血管内支架，所述血管内支架圆周方向由多个规则排布的单元波节组成，所述的单元波节分别具有:波杆和与所述的波杆相连的连接杆；[0012]且所述的波杆包括:波谷部、波峰部、直杆部;所述的波杆通过波峰部与所述的连接杆相连；[0013]且所述波谷部的横截面积大于波峰部的横截面积。[0014]在另一优选例中，所述的波谷部的横截面积波峰部的横截面积多直杆部的横截面积多连接杆的横截面积;或[0015]所述的波谷部的横截面积多直杆部的横截面积多波峰部的横截面积多连接杆的横截面积。[0016]在另一优选例中，所述单元波节的杆宽大小为波谷部多波峰部多直杆部多连接杆或[0017]波谷部多直杆部波峰部多连接杆。[0018]在另一优选例中，所述波杆的壁厚大小为波谷部多直杆部多波峰部。[0019]在另一优选例中，所述的单元波节的壁厚大小为波谷部直杆部多波峰部和连接杆，其中波峰部的壁厚和连接杆的壁厚大小相同。[0020]在另一优选例中，所述的单元波节的壁厚从波谷部到波峰部的过渡形式选自下组:圆滑过渡递减、圆弧递减、坡度递减，或阶梯递减。[0021]在另一优选例中，，ADmax波谷部的壁厚D13-血管内支架最薄处的壁厚Dmin彡0.15mm〇[0022]在另一优选例中，ADmax波谷部的壁厚D13_血管内支架最薄处的壁厚Dmin彡0•lmm〇[0023]在另一优选例中，波谷部的壁厚013_波峰部的壁厚Dn彡0.15mm。[0024]在另一优选例中，波谷部的壁厚013_波峰部的壁厚Dii连接杆的横截面积。[0067]在另一优选例中，所述单元波节的杆宽大小为波谷部13多波峰部11多直杆部12、14彡连接杆10;或[0068]波谷部13彡直杆部12、14彡波峰部11彡连接杆1〇。[0069]在另一优选例中，发明人分别对血管内支架的壁厚、壁厚变化振幅、波节数量等参数进行优选设计，具体如下：[0070]在一个优选例中，控制血管内支架圆周方向上具有可变的支架杆壁厚，所述单元波节的壁厚大小为波谷部13彡直杆部12、14彡波峰部11。[0071]在另一优选例中，所述单元波节的壁厚大小为波谷部13彡直杆部12、14多波峰部11和连接杆10，其中波峰部11和连接杆10的壁厚大小相同。[0072]在本发明中，所述波峰部的壁厚指波峰部位置的外壁与内壁的距离，所述波谷部的壁厚指波谷部位置的外壁与内壁的距离，所述直杆部的壁厚指直杆部位置的外壁与内壁的距离，所述连接杆的壁厚指连接杆位置的外壁与内壁的距离。[0073]如图1所示，血管内支架杆的波峰部11，21，31，41，51，61和连接杆10,20,30,40，5〇，6〇具有最小的壁厚，而在无连接杆连接的波谷部I3，23，33，43，53，63具有最大的壁厚，而从波谷部到相邻的波峰部如从波谷部13,23,33,43,53,63分别到波峰部11，21，31，41，51，61，壁厚则逐渐递减，递减的形式不限，可以为圆滑过渡递减，圆弧递减如图3所示）、坡度递减如图4所示或阶梯递减如图5所示）。[0074]在一个优选例中，血管内支架的壁厚变化振幅不超过〇•15mm，即最小壁厚和最大壁厚差值不超过0.15mm。代表性的，在所述的血管内支架中，ADmax波谷部的壁厚〇13-血管内支架最薄处的壁厚Dmin彡0.15mm，优选地彡〇.lmm。在另一优选例中，波谷部的壁厚d13一波峰部的壁厚Du0.15mm，优选地0.1mm。[OO75]发明人对血管支架如冠脉和外周血管支架的内皮化进行大量的实验研究，当所述的血管内支架的壁厚为0_〇5圆彡Du彡0.2mm，优选0.05mm彡Du彡0.15mm时，容易内皮化，降低支架内血栓发生的概率。^[0076]在另一优选例中，所述的波峰部11的壁厚Dn为0•05-0•15mm，优选为0.08-1.2mm，更优选为0.1mm。[OO77]在本发明的一个优选实施例中，血管内支架的最小壁厚为〇.lmm，最大壁厚为0.15皿1，支架杆的壁厚则从〇•1mm到〇.15mm进行周期变化，即有连接杆连接的波峰部丨丨，21，31，41，51，61和连接杆10,20,30,40,50,60具有最小的壁厚0.1瞧，而无连接杆连接的^^部13,23,33,43,53,63具有最大的壁厚〇.15111111，血管内支架的波杆，如从波谷部13到波峰部11，壁厚逐渐递减如图3所示），此时波杆中间位置12的壁厚约为〇.125mm。°[0078]特殊工艺设计指根据血管内支架圆周方向的单元波节数量，构造管材壁厚周期可变的支架管材，其中，波节的数量可定义为圆周方向波峰部的数量，或为圆周方向波谷部的数量。t0079]本发明中的一个优选例中，支架杆在圆周方向具有周期可变的壁厚设计，壁厚的变化周期与支架圆周方向的波节数量有关。同时支架杆在圆周方向具有周期可变的杆宽设计，杆宽的变化周期与支架圆周方向的波节数量有关。[OOSO]在一个优选例中，所述的血管内支架在圆周方向的波节数量为6-12个，优选6-9个，优选6个或8个。[0081]如图2和图3所示，支架在圆周方向上具有6个单元的波节，此时则管材具有6个周期可变的壁厚。[0082]本发明中，血管内支架的材料可选择可吸收的高分子材料。典型的，所述的所述血管内支架的材料选自下组:聚乳酸PLA、聚乙醇酸PGA、聚乳酸-乙醇酸共聚物PLGA、聚己内酯PCL、聚对二氧环己酮PPDO、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯PTMC、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酷PBS、聚羟基丁酸戊酯PHBV、聚乙酰谷氨酸和聚正酯P0©及其共聚物、共混物等。优选聚左旋乳酸PLLA、聚左旋乳酸和聚优选乳酸形成的立构复合物SC-PLA、聚左旋乳酸-乙醇酸共聚物PLGA、聚左旋乳酸-己内酯共聚物PLC、聚左旋乳酸-对二氧环己酮共聚物PLA-PDO、聚左旋乳酸-三亚甲基碳酸酯PLA-TMC、聚乳酸-聚乙二醇PLA-TOG，或其组合。本发明中高分子材料是具有较高力学强度和较好生物相容性的可吸收材料。[0083]血管内支架的制备方法[0084]本发明提供一种血管内支架的制备方法，包括步骤：[0085]⑸通过管材挤出成型模具，构造壁厚周期可变的血管内支架管材胚料；[0086]⑹将所述支架管材胚料置于与胚料形状相匹配的管型模具中，成型，得到壁厚周期可变的支架血管内支架管材。在另一优选例中，所述成型是通过对所述管材胚料内部进行吹塑成型。[0087]在另一优选例中，所述成型是通过对所述支架管材内部进行升温升压吹塑成型。[0088]在另一优选例中，所述的吹塑成型中，在所述的管型模具表面设置温度周期可变的加热装置，使壁厚较厚的管型模具处加热温度高于壁厚较低的管型模具处，到壁厚周期可变的支架管材。[0089]在另一优选例中，所述成型是通过将所述管材胚料进行激光切割成壁厚周期可变的血管内支架。[0090]在另一优选例中，所述的激光切割为飞秒激光切割。[0091]本发明提供了3种优选的血管内支架管材的制备方法，具体如下：[0092]方法1:[0093]通过管材挤出成型模具，构造壁厚周期可变的支架管材胚料，在管材挤出成型的过程中，通过调整挤出管材口模的形状和冷却固化模的形状，挤出得到壁厚周期可变的支架管材如图2所示）。[0094]方法2:_5]先通过方法丨挤出外径较小的，壁厚同样周期可变的管材胚料如图6所示），将管材胚料置于具有内径周期可变的管型模具（图7中，将胚料的截面形状与模具的截面形状保持匹配，对管材内部进行升温升压吹塑成型，吹塑后得到的管材外径变大，壁厚变小，得到壁厚周期可变的支架管材如图2所示）；[0096]方法3:[0097]挤出壁厚均匀的管材胚料，将胚料置于具有内径周期可变的管型模具（如图7所示）中，进行升温吹塑成型，此时在模具表面设置温度周期可变的加热装置，使壁厚较厚的管型模具对应吹塑后的管材壁厚较薄处加热温度较高，而壁厚较低的管型模具对应吹塑后的管材壁厚较厚处加热温度较低，通过控制管型模具的加热温度差距通过改变加热源的功率实现），可以控制壁厚周期变化的振幅，到壁厚周期可变的支架管材。[0098]将上述方法制备的壁厚周期可变的支架管材，置于与支架管材外径大小匹配的管腔夹具中，将支架管材进行激光切割成壁厚周期可变的支架，优选采用飞秒激光切割。通过调整控制激光切割入刀口的位置，使管材的壁厚最薄处切割成为支架的连接杆10，20，30，40,50和60,管材的壁厚最厚处切割成为支架的波谷部13,23,33,43,53和63，支架如图1所不。[0099]制品[0100]本发明提供了一种制品，所述的制品包括所述血管内支架。[0101]本发明的主要优点包括：[0102]1.改善了支架各处支架杆的受力分布，使承受支架压缩和扩张变形、血管挤压的支架杆具有较大的受力面积，而不承受支架压缩和扩张变形、血管挤压的支架杆具有较小的受力面积；[0103]2•改善支架杆的受力分布，使支架杆受力分布更加均匀，进而提高了支架的疲劳性能;通过有限元模拟可以发现，采用相同的支架尺寸和类似的支架结构，本发明显著提高了支架的疲劳安全系数，在同样的支架扩张变形情况下，本发明可以显著降低支架的扩张应力。同时扩张应力分布更为均匀。[0104]3.在保障支架的物理性能不受影响的情况下，本发明可有效降低支架的平均壁厚；由于本发明中的支架的连接杆具有较薄的壁厚，有利于内皮细胞从连接杆处开始进行爬覆和生长，进而继续向较厚的波杆处进行爬覆和生长，相比于具有均匀壁厚的支架，由于支架的壁厚均比较厚，不利于内皮细胞在支架杆表面开始爬覆和生长。相比现有技术，本发明可以有效促进支架尽早完成内皮化进程，进而降低了发生支架内血栓的风险。[0105]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。[0106]实施例1[0107]选用的支架材料的医用高分子量左旋聚乳酸，重均分子量50-100万，分子量分布1.6左右，通过200〜220°C挤出成型，通过图7所示的挤出成型模具，挤出得到壁厚周期可变的管材图2，管材外径4mm。[0108]将壁厚周期可变的管材，置于与管材外径形状相匹配的管腔夹具中，将管材进行激光切割成壁厚周期可变的支架（图i所示），优选采用飞秒激光切割。通过调整控制激光切割入刀口的位置，使管材的壁厚最薄处切割成为支架的连接杆10，2〇，3〇，40，50和60，最薄处壁厚为0.lram。管材的壁厚最厚处切割成为支架的波谷部I3，23，33，43，53和63。最厚处壁厚为0.15mm。[0109]实施例2[0110]先通过实施例1挤出外径较小的，壁厚同样周期可变的管材胚料（图6，将管材胚料置于具有内径周期可变的管型模具图7,图8中101中，将胚料的截面形状与模具的截面形状保持匹配，进行升温吹塑成型（如图8和图9所示），吹塑后管材的外径变大，壁厚变小，得到壁厚周期可变的支架管材（图2,图3，图8中100所示）。管材外径emm，最薄处壁厚为0.12mm，最厚处壁厚为0.2mm。[0111]实施例3[0112]实施过程同实施例2相同，所不同的是成型模具和过程改成了如图1〇所示的管材成型截面，吹塑后管材的外径变大，壁厚变小，得到壁厚周期可变的支架管材（图4所示）。管材外径3mm，最薄处壁厚为〇.1細，最厚处壁厚为〇.14mm。[0113]实施例4[0114]选用的支架材料的医用高分子量左旋聚乳酸-聚乙醇酸共聚物PLGA，重均分子量30-60万，分子量分布1.6左右，通过180〜200°C挤出成型，挤出壁厚均匀的管材胚料，将胚料置于具有内径周期可变的管型模具（图7中，进行升温吹塑成型，此时在模具表面设置温度周期可变的加热装置，使壁厚较厚的管型模具对应吹塑后的管材壁厚较薄处加热温度较高，而壁厚较低的管型模具对应吹塑后的管材壁厚较厚处加热温度较低，通过控制管型模具的加热温度差距可以通过改变加热源的功率实现），可以控制壁厚周期变化的振幅，到壁厚周期可变的支架管材。管材外径6mm，最薄处壁厚为0•12mm，最厚处壁厚为0.18mm〇[0115]测试实验采用本实施例1中的支架，与采用常规均匀支架壁厚和结构设计的支架作为对比组，进行测试对比，发现实施例1支架在压缩和扩张时支架结构变形更为均匀，实施例1支架在进行疲劳耐久性测试时的支架断裂发生时间晚于对比组，支架断裂率低于对比组。[0117]采用本实施例1中的支架，进行药物涂层载药，植入小型猪冠脉血管内，与采用常规均匀支架壁厚和结构设计的支架进行相同药物涂层载药8iigmm作为对比组，进行对比观察支架内皮覆盖程度，发现实施例1中的支架内皮化速度明显快于对比组，在同样的时间节点（28天观察支架内皮覆盖率，实施例1的内皮覆盖率高于对比组。实施例1支架28天的内皮覆盖率可达90%以上，而对比组支架28天的内皮覆盖率不足80%。[0118]在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

权利要求：1.一种血管内支架，其特征在于，所述血管内支架圆周方向由多个规则排布的单元波节组成，所述的单元波节分别具有:波杆1和与所述的波杆1相连的连接杆10;且所述的波杆⑴包括:波谷部（13、波峰部（11、直杆部（12、14;所述的波杆⑴通过波峰部（11与所述的连接杆10相连；且所述波谷部（13的横截面积大于波峰部11的横截面积。2.如权利要求1所述的血管内支架，其特征在于，所述的波谷部的横截面积多波峰部的横截面积多直杆部的横截面积连接杆的横截面积;或所述的波谷部的横截面积多直杆部的横截面积多波峰部的横截面积多连接杆的横截面积。3.如权利要求1所述的血管内支架，其特征在于，所述波杆的壁厚大小为波谷部（13多直杆部（12、14彡波峰部（11。4.如权利要求3所述的血管内支架，其特征在于，ADmax波谷部的壁厚Di3_血管内支架最薄处的壁厚Dmin0.15mm。5.如权利要求3所述的血管内支架，其特征在于，所述的波峰部（11的壁厚Dn为0.05-〇.15mm〇6.如权利要求1所述的血管内支架，其特征在于，所述的血管内支架在圆周方向的波节数量为6-12个，优选6-9个;其中，波节的数量为血管内支架圆周方向波峰部的数量，或血管内支架圆周方向波谷部的数量。7.如权利要求1所述的血管内支架，其特征在于，所述的血管内支架的材料为可吸收的高分子材料。8.—种如权利要求1所述的血管内支架的制备方法，其特征在于，包括步骤：a通过管材挤出成型模具，构造壁厚周期可变的血管内支架管材胚料；⑹将所述支架管材胚料置于与胚料形状相匹配的管型模具中，成型，得到壁厚周期可变的支架血管内支架管材。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述成型是通过对所述支架管材胚料内部进行升温升压吹塑成型。10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述成型是通过将所述支架管材进行激光切割成壁厚周期可变的血管内支架。

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