申请/专利权人：西藏海思科制药有限公司

申请日：2022-09-01

公开（公告）日：2024-04-16

公开（公告）号：CN117897385A

主分类号：C07D487/04

分类号：C07D487/04;C07K5/083;A61K31/5377;A61P35/00

优先权：["20210901 CN 2021110006381","20211020 CN 2021112204616","20220106 CN 2022100035378","20220126 CN 2022100911038","20220513 CN 2022105082604","20220811 CN 2022109500549"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.16#公开

摘要：一种通式I所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在Bcl‑2家族蛋白相关疾病如癌症中的用途。B‑L‑KI。

主权项：一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式I所示的化合物，B-L-KI；L选自键或-C 1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换； 每个-Ak-各自独立地选自-CH 2 q-、-CH 2 q-O-、-O-CH 2 q-、-CH 2 q-NR L-、-NR L-CH 2 q-、-CH 2 q-NR LC＝O-、-NR LCH 2 qC＝O-、-CH 2 q-C＝ONR L-、-C＝O-、-C＝O-CH 2 q-NR L-、-C≡C q-、-CH＝CH-、-SiR L 2-、-SiOHR L-、-SiOH 2-、-P＝OOR L-、-P＝OR L-、-S-、-S＝O-、-S＝O 2-或者键，所述的-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代； q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R L各自独立的选自H、C 1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基； 每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S或N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代； B选自 W选自W 1或W 2； W 1选自-CR w1R w2-、-CR w1R w2 3-、-CR w1R w2 4-、-CH 2CR w3R w4-、-CR w3R w4CH 2-、-CR w1R w2O-、-OCR w1R w2-、-CR w1R w2NR w5-或-NR w5CR w1R w2-； W 2选自-CR w1R w2 2-； D选自C 1-4亚烷基； B 1、Z各自独立的选自4-7元杂单环、5-12元杂并环、6-12元杂螺环或7-12元杂桥环，所述B 1任选进一步被0至4个R B1取代，所述Z任选进一步被0至4个R Q取代，所述的杂并环、杂螺环、杂桥环含有1至3个选自O、S或N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代； B 2、B 3、B 4、B 5各自独立的选自C 6-10芳基或5至10元杂芳基，所述B 2任选进一步被0至4个R B2取代，所述B 3任选进一步被0至5个R B3取代，所述B 4任选进一步被0至4个R B4取代，所述B 5任选进一步被0至5个R B5取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S或N的杂原子； R B1、R Q、R B2、R B3、R B5各自独立的选自卤素、OH、oxo、CN、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、CN或C 1-4烷基的取代基所取代； R B4各自独立的选自-SO 2-C 1-4烷基、硝基、卤素、CN、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、CN或C 1-4烷基的取代基所取代； R w1、R w2、R w5各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、CN或C 1-4烷基的取代基所取代； 作为选择，R w1、R w2直接连接，形成C 3-6碳环或3至6元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、CN或C 1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子； R w3、R w4直接连接，形成C 3-6碳环或3至6元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、CN或C 1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子； 作为选择，R B1、R B2直接连接形成C 5-7碳环或5-7元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至3个R c取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子； R c各自独立的选自卤素、OH、CN、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基或3至7元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至3个选自O、S或N的杂原子； 条件是当W 2选自-CR w1R w2 2-，且R w1、R w2各自独立地选自F、甲基或甲氧基时，B至少满足以下任意条件之一： 1B 1不为哌嗪； 2Z不为哌嗪、哌啶、 3B 3选自苯基，苯基被1个R B3取代，R B3位于苯基对位时，R B3不为卤素、甲基或三氟甲基； 4B 2选自苯基时，所述苯基被1至4个R B2取代； 5R B1、R B2直接连接形成C 5-7碳环或5-7元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至3个R c取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子； 6B 5选自苯基时，所述苯基被1至4个R B5取代； K选自 Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子； R q选自H或C 1-6烷基； A选自C 3-10碳环基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子； F各自独立地选自C 3-20碳环基、C 6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子； R k2各自独立地选自键、-CO-、-SO 2-、-SO-或-CR k3 2-； R k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子； 或者两个R k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子； R k4各自独立地选自H、OH、NH 2、CN、CONH 2、C 1-6烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子； M 1选自键、-C＝ONH-、-NHC＝O-、-CH 2-C＝ONH-、-C＝OCH 2NH-或5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF 3、NH 2、CN、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有含有1至4个选自O、S或N的杂原子； M 2选自-NHC＝O-C 1-6烷基、-NHC＝O-C 3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子； M 3选自-NH-或-O-； R k10选自C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C 1-6烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代； R k11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基或-O-C＝O-C 1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k12、R k13各自独立的选自H、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF 3、CN、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子； G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF 3、CN、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子； 任选地，通式I所示的化合物中的1至20个H被1至20个氘替换；n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。

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