申请/专利权人：江苏豪森药业集团有限公司;上海翰森生物医药科技有限公司

申请日：2023-10-13

公开（公告）日：2024-04-16

公开（公告）号：CN117886821A

主分类号：C07D487/04

分类号：C07D487/04;C07D498/16;C07D471/04;C07D519/00;A61K31/4985;A61K31/506;A61K31/5365;A61K31/553;A61K31/437;A61K31/444;A61P35/00;A61P35/02

优先权：["20221014 CN 2022112615548","20230110 CN 2023100347020","20230116 CN 2023100770782","20230222 CN 2023101531859","20230331 CN 2023103402956","20230414 CN 2023104034010","20230428 CN 2023104863841","20230602 CN 2023106512534","20230609 CN 2023106874268","20230731 CN 202310955437X"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.16#公开

摘要：本发明涉及含氮稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在治疗和或预防癌症和软骨发育不全相关疾病的药物中的用途，其中通式中的各取代基与说明书中的定义相同。

主权项：1.一种式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐， 其中，环C为5-14元杂芳基；优选为5元并5元杂芳基、5元并6元杂芳基或6元并6元杂芳基；具体选自如下基团：进一步优选为M1为N、NH、C、CH、CH2、C＝O、S、S＝O或SO2；M2为N、C或CH；M3为N、NH、C、CH、CH2、C＝O、S、S＝O或SO2；M4为N、C或CH；M5为N、NH、C、CH、CH2、C＝O、S、S＝O或SO2；更优选地，环C选自环A为C3-8环烷基或5-14元杂芳基，或者，环A不存在，R1和L1相连；进一步优选为C3-6环烷基或5-6元杂芳基；更优选为C3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的5-6元杂芳基；更进一步优选为吡啶基、嘧啶基、环丙基或环丁基；R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-NHCORa、-ORa、-CORa、-SRa、SORa或SO2Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代；R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-NHCORb、-ORb、-CORb、-SRb、SORb或SO2Rb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代；R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-NHCORc、-ORc、-CORc、-SRc、SORc或SO2Rc，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以被一个或多个R’所取代；R’选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-CONHC1-6烷基、-NHCO-C1-6烷基，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基取代的C3-8环烷基、C1-6烷氧基取代的C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-NHCORc、-ORc、-CORc、-SRc、SORc或SO2Rc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代；或者，其中两个R3同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代；R3-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHCORc、-ORc、-CORc、-SRc、SORc或SO2Rc，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地可以被一个或多个R’所取代；R’选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-CONH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C1-3烷基取代的C3-6环烷基、C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R3-2选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHCORc、-ORc、-CORc、-SRc、SORc或SO2Rc，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地可以被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-NHCORd、-ORd、-CORd、-SRd、SORd或SO2Rd，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代；或者，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代；L1选自键、-CH2nCOCRaaRbbn1-、-CH2nCONRaaCRaaRbbn1-、-CH2nCRaaRbbn2-、-CRaaRbbnOCH2n1-、-CRaaRbbn3CH2nNRcc-或-CH2nNRaaCRbbRccn-；Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；Rd1、Rd2和Rd3独立地为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C1-6烷基-5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；优选为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘、卤素、甲基、乙基、优选地，Rd1、Rd2和Rd3独立地为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；优选为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘、卤素、甲基、乙基或更优选地，Rd1、Rd2和Rd3独立地为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、5-14元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；优选为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘、卤素、甲基或乙基；w为0、1、2、3、4、5或6；x为0、1、2、3、4、5或6；y为0、1、2、3、4、5或6；z为0、1、2、3、4或5；n、n1和n2各自独立地为0、1、2或3。

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