申请/专利权人：北京四环制药有限公司;北京澳合药物研究院有限公司;吉林四环制药有限公司

申请日：2019-05-31

公开（公告）日：2021-04-09

公开（公告）号：CN110156753B

主分类号：C07D401/12(20060101)

分类号：C07D401/12(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.09#授权;2019.10.18#实质审查的生效;2019.08.23#公开

摘要：本发明提供一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，该右旋兰索拉唑通过以下方法制备，即将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得右旋兰索拉唑精制品；在所述溶解制备过程中加入碱性稳定剂1，在所述浓缩过程后加入碱性稳定剂2使得右旋兰索拉唑精制品以下杂质Ⅰ含量低于0.1％，极好地控制了降解杂质的引入，获得的产品在长期放置过程中，也满足药用纯度要求，可控性强，解决了右兰在工业生产的质量可控问题。

主权项：1.一种精制右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，在反应瓶中，加入160g乙酸乙酯，室温搅拌下加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，0.2g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液中加入0.2g三乙胺，在25℃减压浓缩至剩余100g体系，停止浓缩，体系加入0.2g三乙胺后在10-25℃保温搅拌析晶1小时，滴加140g正庚烷析晶，过滤，得右兰索拉唑精制品。

全文数据：一种稳定的高纯度右旋兰索拉唑及其制备方法技术领域本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备右旋兰索拉唑的方法，采用该方法能够制备稳定的且高纯度的右旋兰索拉唑。背景技术兰索拉唑是继奥美拉唑之后上市的新型质子泵抑制剂。属于取代苯并咪唑抑制胃酸分泌化合物，其结构及性质由于引进了氟，使其性质有别于奥美拉唑，热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性。兰索拉唑用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。兰索拉唑具有一个手性中心，因此具有两个光学异构体，研究表明R-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要低。右旋兰索拉唑简称右兰由日本武田开发，结构式如下：据FDA资料记载，相对于兰索拉唑，右旋兰索拉唑在光照条件下稳定，中性和碱性条件比酸性条件稳定，在高温高湿条件下不稳定。然而，右兰虽然碱性条件下稳定性较好，也是相对于酸性和中兴条件，其反应体系中使用的酸碱及水分对右旋兰索拉唑的纯度影响依然较大，对其药用的产业化大生产带来极大挑战，已经成为业内的难题。例如中国发明专利申请CN101977909A中合成方法虽然成本较低，适合工业化生产，但是取代过程中，反应温度较高，可能破坏目标产物，产生大量杂质。为此，行业内进行了多种合成路线优化及对粗品的精致优化。例如在武田的发明专利申请CN1478086A公开的右旋兰索拉唑结晶方法，与其他的制备方法相比，可以获得高熔点的晶体，但发明人惊讶地发现，并且，虽然该方法能够制备出高纯度的右旋兰索拉唑，但制备的右旋兰索拉唑在进一步精制和储存过程中，仍然存在氧化降解的问题。发明人研究发现，右旋兰索拉唑在制备和放置过程中均会产生2个主要杂质，结构式如下：上述杂质Ⅰ和杂质Ⅱ为降解杂质，是右兰本身降解产生，在溶液中随着时间延长含量逐渐增加，且与氧化过程无关，这对制备过程带来了极大挑战，因此，本发明在制备过程中对上述两个杂质进行了重点监控，经过不断优化改进制备方法，在确保不引入其他新杂质情况下，对上述两个杂质，特别是杂质Ⅰ的产生进行了严格控制。发明内容本发明提供一种制备稳定的高纯度右旋兰索拉唑的方法，具体来说，是一种精制右旋兰索拉唑的方法，将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解，在溶液中加入碱性稳定剂1，进行浓缩后再次加入碱性稳定剂2进行析晶，过滤，得到右旋兰索拉唑精制品。采用该方法制备的右旋兰索拉唑，不仅能够满足药用99.5％要求，纯度达到99.9％，甚至100％的高纯度要求，且收率高。并且，在制备过程中极好地控制了降解杂质的引入，特别是解决了对降解杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的控制问题，克服了右旋兰索拉唑在制备过程中不稳定的行业难题，获得的产品在长期放置过程中，也满足药用纯度要求，可控性强，解决了右兰在工业生产的质量可控问题。进一步，上述制备过程中，在加入碱性稳定剂之前或之后，预先进行进行脱色和或脱水处理。上述制备过程中，溶解过程温度不高于30℃，优选在室温进行。上述制备过程中，所述浓缩过程优选为减压浓缩，进一步优选为10-25℃减压浓缩。通常，浓缩液以右兰重量为基准，浓缩至3-5倍体系，为本领域常规知识。上述制备过程中，浓缩后进行适当时间保温后再进行析晶，进一步可以滴加析晶溶剂进行析晶。所述适当时间是指不高于3小时。进一步，上述方法中，所述碱性稳定剂1和2可以不同，优选为相同。所述碱性稳定剂1和2优选为低沸点弱碱，优选为沸点低于150℃，具体为包括但不限于三乙胺、不同浓度的氨水、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺上述中一种或两种及以上组合。碱性稳定剂1和2优选使用沸点低于100℃的弱碱，具体为三乙胺，其次为浓氨水。进一步优选碱性稳定剂2为三乙胺。所述精制溶剂体系是指能够很好溶解，即易溶右兰的常用有机溶剂，包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或两种及其组合。优选为乙酸乙酯。所述精制溶剂体系用量为为本领域常规用量，通常为右兰重量的6-10倍量，优选为8倍量。所述析晶溶剂是指与精制溶剂体系相比，与之对右兰有溶解度差异，能够使得右兰晶体析出的不良溶剂，包括但不限于正庚烷、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、乙酸异丙酯中的一种或两种及其以上的组合。优选为正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂比例为1:1，其次为正庚烷。所述精制溶剂体系用量为本领域常规用量，通常为右兰重量的6-8倍量，优选为7倍量。进一步，所述碱性稳定剂1和2的用量以右兰重量为基准进行计算，投入量至少为1％。其中，碱性稳定剂1和2的用量可以相同也可以不同。优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。进一步，上述制备方法，可以在室温下进行整体操作，优选为10-25℃。进一步，上述制备方法，在溶解过程中，可以进一步搅拌，加快溶解过程。进一步，上述制备方法，在滴加析晶溶剂前，进行保温约1-3小时。本发明提供一种精制右旋兰索拉唑的方法，以右旋兰索拉唑重量为基准计算，将右旋兰索拉唑粗品溶于6-8倍量精制溶剂体系中，加入适量右兰索拉唑粗品至溶解，滤液中加入至少1％用量的碱性稳定剂1三乙胺或浓氨水，减压浓缩至3-5倍量至后，体系加入至少1％用量的碱性稳定剂2三乙胺或浓氨水后，直接析晶或滴加适量析晶溶剂进行析晶，得右兰索拉唑精制品。优选地，碱性稳定剂2为三乙胺。进一步，优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。优选地，上述保温时间不高于3小时。本发明提供一种精制右旋兰索拉唑的方法，将右旋兰索拉唑粗品溶于乙酸乙酯，搅拌下加入适量右兰索拉唑粗品，完全溶解，滤液中加入10％-20％用量的三乙胺或浓氨水，减压浓缩至后，体系加入至少10％-20％用量的三乙胺后在10-25℃保温搅拌析晶约1-3小时，直接析晶或滴加适量正庚烷或正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂析晶，过滤，得右兰索拉唑精制品。所述右旋兰索拉唑粗品，可以采用本发明方法制备，也可以采用其他现有技术进行制备。本发明还提供一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，该右旋兰索拉唑通过以下方法制备，即将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得右旋兰索拉唑精制品；在所述溶解制备过程中加入碱性稳定剂1，在所述浓缩过程后加入碱性稳定剂2使得右旋兰索拉唑精制品以下杂质Ⅰ含量低于0.1％其中，上述制备过程中，在加入碱性稳定剂之前或之后，预先进行进行脱色和或脱水处理。上述制备过程中，浓缩后进行适当时间保温后再滴加析晶溶剂。所述适当时间是指不高于3小时。进一步，上述方法中，所述碱性稳定剂2与碱性稳定1可以不同，优选为相同。进一步，所述碱性稳定剂1和2的用量以右兰重量为基准进行计算，投入量至少为1％。其中，碱性稳定剂1和2的用量可以相同也可以不同。进一步，优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。发明人惊讶地发现，进一步，当碱性稳定剂1和2为至少1％三乙胺时，所述右旋兰索拉唑精制品不含有杂质Ⅰ和Ⅱ，而且纯度高达99.9，甚至100％。当所述碱性稳定剂2为10％以上三乙胺时，在工业化大生产中制备的右旋兰索拉唑精制品不含有杂质Ⅰ和Ⅱ，极好地控制了产品质量。为了进一步大生产的工艺控制，提高产品稳定性，优选将当碱性稳定剂1和2用量控制在10-20％。发明人发现，在长期放置过程中，右兰仍然会进一步降解，因此对制备的产品进行了进一步精制发现，溶剂的残留对产品的长期稳定性有影响。本发明提供一种右兰残留溶剂的处理方法，将右旋兰索拉唑精制品在不高于50℃进行干燥以使得有机溶剂留量不高于0.1％。所述干燥方法为真空干燥、鼓风干燥、流化床干燥、冻干中的一种，优选为真空干燥。具体来说，干燥时间不低于1小时，优选为1-48小时，进一步优选为24-48小时。进一步，本发明提供一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，所述右旋兰索拉唑通过将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得右旋兰索拉唑精制品；在所述溶解制备过程中加入碱性稳定剂1，在所述浓缩过程后加入碱性稳定剂2使得所述右旋兰索拉唑精制品中杂质Ⅰ含量低于0.1％；所述右旋兰索拉唑精制品在不高于50℃进行干燥以使得所述右旋兰索拉唑成品有机溶剂留量不高于0.2％；优选地，所述有机溶剂留量不高于0.1％，惊讶发现所述右旋兰索拉唑成品中的杂质Ⅰ和Ⅱ在长期放置过程中得到有效控制，不再明显增长，产品的长期稳定性得到很好保障。进一步，所述碱性稳定剂1和2的用量以右兰重量为基准进行计算，投入量至少为1％。当所述碱性稳定剂为三乙胺时，所述右旋兰索拉唑成品不含有杂质Ⅱ。优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。进一步，发明提一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，所述右旋兰索拉唑通过将右旋兰索拉唑粗品溶于乙酸乙酯中至溶解，浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得右旋兰索拉唑精制品；在所述溶解制备过程中加入至少1％三乙胺，在所述浓缩过程后加入至少1％三乙胺使得所述右旋兰索拉唑精制品以下结构的杂质Ⅰ含量低于0.1％不含有杂质Ⅰ，并且，右旋兰索拉唑精制品在不高于50℃进行干燥以使得所述右旋兰索拉唑成品乙酸乙酯残留量不高于0.2％。优选地，所述乙酸乙酯残留量不高于0.1％。进一步，优选地所述析晶过程滴加正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂比例为1:1或正庚烷进行析晶，其获得的正庚烷残留量不高于0.1％，优选为0.05％。进一步，所述干燥时间不低于1小时，优选为1-48小时，进一步优选为24-48小时。进一步，所述碱性稳定剂1和2的用量以右兰重量为基准进行计算，投入量至少为1％。优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。以上涉及重量比，如无特殊说明，是以右旋兰索拉唑重量为基准进行计算。术语解释浓氨水，是指本技术领域常用的浓度，通常浓度是22-25％。易溶，通常是指在室温溶质在某100g溶剂中溶解不低于10g。至少为1％，是指含有1％这一数据值。不高于或不低于，在本发明中是指含有该数据边界值。适量是指本领域普通技术人员采用常识能够判断的常规用量。室温是通常是指在当地天气条件下不进行温度控制的环境，通常指20-25℃，可以放大温度范围在10-30℃。附图说明附图1右旋兰索拉唑测定高效液相图谱具体实施方式下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。本发明采用HPLC法测定右旋兰索拉唑及其有关物质方法如下：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂KromasilC18柱，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱；检测波长：285nm；柱温：15℃；自动进样器温度：5℃。流动相：流动相A：水、流动相B：乙腈-水-三乙胺160:40:1，用磷酸调节pH值至7.0。按下表进行梯度洗脱；流速：0.8mlmin；实施例1右旋兰索拉唑的制备制备方法：向反应瓶中，加入甲苯700g，开启搅拌，加入L-+-酒石酸二乙酯128g，钛酸四异丙酯88g，纯化水3.00g，SM1，即硫醚100g，体系升温至50～60℃，保温反应约1小时，降温至0～20℃，保持此温度下匀速滴加N,N-二异丙基乙胺37.0g，滴加完毕，继续降温至-5～5℃，滴加过氧化氢异丙苯156g，滴加完毕，保温反应2～3小时，TLC检测至硫醚消失约90％以上，展开剂为：二氯甲烷甲醇＝101vv，检测波长254nm，硫醚的Rf值≈0.7，产物的Rf值≈0.5，反应完全后，开启搅拌，加入400g硫代硫酸钠溶液，取上层有机相，加入12.5％氨水甲醇溶液400g萃取2次，合并水相，用甲苯50ml洗涤2次，水相加入乙酸乙酯500g，搅拌，体系降温至0～10℃，滴加冰醋酸调节pH值为8～9，静置分层，取有机相，减压浓缩至剩余约300～350g，搅拌，滴加1500g正庚烷析晶，过滤，干燥，得约70g右兰索拉唑粗品。HPLC检测结果：纯度96.91％，水分1.45％，氧化杂质砜2.74％，对映异构体5.79％。实施例2右旋兰索拉唑粗品的精制方法1在反应瓶中，加入160g乙酸乙酯，在室温搅拌加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，0.2g活性炭，搅拌约30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液中加入三乙胺0.2g，在25℃减压浓缩至剩余100g体系，停止浓缩，体系在10-25℃保温搅拌析晶1小时，滴加140g正庚烷析晶，过滤，得右兰索拉唑精制品：杂质Ⅰ含量0.028％，纯度：99.72％，氧化杂质砜0.24％，性状：类白色粉末。实施例3右旋兰索拉唑粗品的精制方法2在反应瓶中，加入160g乙酸乙酯，室温搅拌下加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，0.2g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液中加入0.2g三乙胺，在25℃减压浓缩至剩余100g体系，停止浓缩，体系加入0.2三乙胺后在10-25℃保温搅拌析晶1小时，滴加140g正庚烷析晶，过滤，得右兰索拉唑精制品：杂质Ⅰ和杂质Ⅱ未检出，纯度：100％，性状：类白色粉末。实施例4右旋兰索拉唑粗品的精制方法3在反应瓶中，加入160g乙酸乙酯，室温搅拌下加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，0.2g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液中加入2g三乙胺，在25℃减压浓缩至剩余60g体系，停止浓缩，体系加入三乙胺后2g在10-25℃保温搅拌析晶1小时，滴加乙酸乙酯40g和正庚烷40g，再滴加100g正庚烷，过滤，得到右兰索拉唑精制品：杂质Ⅰ和杂质Ⅱ未检出，纯度：100％，性状：类白色粉末。实施例5右旋兰索拉唑粗品的精制方法4在反应瓶中，加入160g乙酸乙酯，搅拌下加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，0.2g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液中加入0.8g氨水，在25℃减压浓缩至剩余100g体系，停止浓缩，加入0.8g氨水，在10-25℃保温搅拌析晶1小时，滴加乙酸乙酯40g和正庚烷40g，再滴加100g正庚烷，过滤，得到右兰索拉唑精制品：杂质Ⅰ0.045％，杂质Ⅱ未检出，纯度：99.79％，性状：类白色粉末。实施例6右旋兰索拉唑粗品的精制方法5在反应瓶中，加入160g乙酸异丙酯，搅拌下加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，2.4g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗，滤液中加入0.2g三乙胺，在25℃减压浓缩至剩余100g体系，停止浓缩，体系加入0.2g三乙胺后在25℃保温搅拌，滴加140g正庚烷析晶，滴加完毕，保温析晶1小时，干燥得产品。HPLC检测：杂质Ⅰ:0.04％，总杂0.04％。实施例7右兰索拉唑中加入碱性稳定剂对制备过程降解杂质的考察取2个反应瓶，同时加入160g乙酸乙酯，搅拌下加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，0.2g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，2份滤液中分别加入0g、0.2g三乙胺后在25℃保温搅拌，考察不同时间段产品的稳定性。检测结果如下：由上表可以看出，加入碱性溶剂三乙胺后，在制备的溶剂体系中，降解杂质Ⅰ得到了很好控制，3个小时基本无变化，而不加入三乙胺的样品，杂质Ⅰ随着时间变化明显增长，实际上，发明人进一步检测，发现随着时间的延长，降解更为明显，在约17个小时后，杂质Ⅰ的含量达到了0.72％，不加三乙胺组使得总杂质高达1.005％，严重影响产品质量。实施例8右兰索拉唑中加入碱性稳定剂用量的对比考察参考实施例3操作过程，对加入三乙胺的用量以右兰为基准，按照重量计算进行了调整，如下表所示，检测结果如下。三乙胺用量％0.01+00.01+0.010.02+00.02+0.02杂质Ⅰ％有检出未检出有检出未检出总杂％有检出未检出有检出未检出发明人惊讶地发现，随着浓缩进行，如果没有在浓缩后继续添加三乙胺，则杂质Ⅰ依然会产生，也就是说，右兰在降解，这可能与三乙胺在浓缩过程中挥发有关，然而，为了保证右兰的纯度及稳定性，不适合再加入其他不易除去的碱性物质或者增加制备过程。三乙胺用量％0.1+00.1+0.10.2+00.2+0.2杂质Ⅰ％有检出未检出有检出未检出总杂％有检出未检出有检出未检出发明人进一步考察后发现，随着三乙胺用量的增大，当用量比不低于10％后，才能更好地控制右兰不再降解产生杂质Ⅰ，特别是在公斤级别，甚至是大生产过程中，才能确保在析晶过程中右兰在溶液中的稳定性。实施例9样品稳定性考察发明人发现，右兰不仅在制备过程中会产生降解杂质，在储存过程中，因为不同样品纯度不同，溶剂残留不同，也会产生影响，因此，通过加速试验进一步考察残留溶剂GC法对右兰稳定性的影响，如下表所示。重复实施例3或4制备方法，获取6个批次样品，进一步在30-40℃下真空干燥24-48小时，分别在不同时间段进行取样，测定溶剂残留以右兰重量为基准计算。然后在40℃加速试验条件下，考察10天、3个月、6个月杂质增长情况。由上表可知，当乙酸乙酯残留含量增高时，在正庚烷残留差异不大的情况下，当乙酸乙酯量高于0.1％时，加速了右兰的降解，特别是高出0.2％时，右兰纯度在10天加速试验时就有了显著变化，第二批次更是降解至99.5％以下，已经不符合药用原料药要求。进一步选择性考察3-6个月数据，发现乙酸乙酯残留对加速6个月样品有直接影响，杂质I和II含量都有明显变化，如下表所示。对比例1在反应瓶中，加入160g乙酸乙酯，搅拌下加入20g右兰索拉唑粗品，完全溶解，加入20g无水硫酸镁，0.2g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液在25℃减压浓缩至剩余100g体系，停止浓缩，体系在10-25℃保温搅拌析晶2小时，滴加140g正庚烷析晶，过滤，得右兰索拉唑精制品：杂质Ⅰ含量0.68％，纯度：99.32％，性状：黄色粉末。

权利要求：1.一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，其特征在于，该右旋兰索拉唑通过将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得；在所述溶解制备过程中加入碱性稳定剂1，在所述浓缩过程后加入碱性稳定剂2使得所述右旋兰索拉唑精制品以下结构的杂质Ⅰ含量低于0.1％2.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述浓缩过程后进行适当时间保温后再滴加析晶溶剂；所述适当时间是指不高于3小时。3.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述碱性稳定剂1和2的用量以右旋兰索拉唑重量为基准进行计算，投入量至少为1％；优选为碱性稳定剂2用量至少10％；进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。4.如权利要求1-3任一项所述的右旋兰索拉唑，其特征在于，当碱性稳定剂1和2为至少1％三乙胺时，所述右旋兰索拉唑精制品不含有杂质Ⅰ；优选为碱性稳定剂2为至少10％三乙胺，所述右旋兰索拉唑精制品不含有杂质Ⅰ和Ⅱ。5.如权利要求1-4任一项所述的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述右旋兰索拉唑精制品在不高于50℃进行干燥。6.如权利要求5所述的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述干燥方法采用真空干燥、鼓风干燥、流化床干燥、冻干中的一种；优选为真空干燥；所述干燥时间不低于1小时，优选为1-48小时，进一步优选为24-48小时。7.一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述右旋兰索拉唑通过将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得右旋兰索拉唑精制品；在所述溶解制备过程中加入碱性稳定剂1，在所述浓缩过程后加入碱性稳定剂2使得所述右旋兰索拉唑精制品中杂质Ⅰ含量低于0.1％；所述右旋兰索拉唑精制品在不高于50℃进行干燥以使得所述右旋兰索拉唑成品有机溶剂留量不高于0.2％；优选地，所述兰索拉唑有机溶剂留量不高于0.1％。8.如权利要求7所述的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述干燥方法采用真空干燥、鼓风干燥、流化床干燥、冻干中的一种；优选为真空干燥；所述干燥时间不低于1小时，优选为1-48小时，进一步优选为24-48小时。9.一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述右旋兰索拉唑通过将右旋兰索拉唑粗品溶于乙酸乙酯中至溶解，浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得右旋兰索拉唑精制品；在所述溶解制备过程中加入至少1％三乙胺，在所述浓缩过程后加入至少1％三乙胺使得所述右旋兰索拉唑精制品以下结构的杂质Ⅰ含量低于0.1％不含有杂质Ⅰ，并且，右旋兰索拉唑精制品在不高于50℃进行干燥以使得所述右旋兰索拉唑成品乙酸乙酯残留量不高于0.2％。10.如权利要求9所述的右旋兰索拉唑，其特征在于，所述析晶过程滴加正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂比例为1:1或正庚烷进行析晶，其获得的正庚烷残留量不高于0.1％，优选为0.05％。

百度查询： 北京四环制药有限公司;北京澳合药物研究院有限公司;吉林四环制药有限公司 一种稳定的高纯度右旋兰索拉唑及其制备方法

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