申请/专利权人：四川海思科制药有限公司

申请日：2022-04-27

公开（公告）日：2022-12-20

公开（公告）号：CN115490709A

主分类号：C07D519/00

分类号：C07D519/00;A61K31/519;A61K31/517;A61K31/4995;A61K31/55;A61K31/527;A61P35/00

优先权：["20210430 CN 2021104707632","20210727 CN 2021108408606","20210917 CN 2021110920217","20220127 CN 202210090554X"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.03.15#实质审查的生效;2022.12.20#公开

摘要：一种KRASG12D抑制剂及其在医药上的应用。本发明涉及一种通式I‑a所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N‑氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRASG12D活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

主权项：1.一种通式I-a所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中 X1或X2各自独立地选自N或CRb；环A选自3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至6个Ra取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；环B1选自3至8元碳环基、5至7元杂环基、5至6元杂芳基或苯基，所述碳环基、杂环基、杂芳基或苯基任选进一步被0至7个Rb取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；Ra各自独立的选自H、oxo、卤素、氰基、OH、NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、4至8元杂环基、-O-3至8元环烷基、-O-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；Rb各自独立的选自H、oxo、卤素、氰基、OH、NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、4至8元杂环基、-O-3至8元环烷基、-O-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、oxo、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-7元杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或者两个Ra或两个Rb与其相连接的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；L1、L2或L3各自独立地选自键、O、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-C＝O-、S或NRx；Rx选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、oxo、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1选自卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NH2、-CH2q-C＝OC1-6烷基、-CH2q-C＝O-3至12元杂环、-CH2q-C＝O-C3-10碳环、-CH2q-3至12元杂环或-CH2q-C3-10碳环，所述的CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R1a取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R1a各自独立地选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-OH、-CH2q-C3-10碳环、-CH2q-3至12元杂环、-O-C3-10碳环、-O-3至12元杂环、C1-6烷氧基、-NC1-6烷基C＝O-3至12元杂环的取代基所取代，所述的烷基、CH2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、oxo、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R2选自C1-6烷基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至7个R2a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、oxo、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或R2a各自独立的选自-NHCOC1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-POC1-6烷基2，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、oxo、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或者两个R2a与其直接相连的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、oxo、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；q各自独立的选自0、1、2、3或4。

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