申请/专利权人：江苏信佑生物有限公司

申请日：2022-05-27

公开（公告）日：2023-10-24

公开（公告）号：CN114890999B

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.10.24#授权;2022.08.30#实质审查的生效;2022.08.12#公开

摘要：本发明公开了一种PQQ的制备方法，包括以下步骤：1化合物I5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II3‑5‑甲氧基‑2,4‑二硝基苯基丙酮酸乙酯；2化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III6‑氨基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑甲酸乙酯；3化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸酯；4化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸；5化合物V发生在氧化剂CeNH42NO36作用下发生氧化反应即制得PQQ；本方法以廉价的5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚为起始原料，通过五步即制备了PQQ，总收率最高达39％。

主权项：1.一种PQQ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）化合物I5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II3-5-甲氧基-2,4-二硝基苯基丙酮酸乙酯；（2）化合物II在还原剂作用下发生还原反应后关环，制得化合物III6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；（3）化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；（4）化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸；（5）化合物V在氧化剂CeNH42NO36作用下发生氧化反应即制得PQQ；具体的合成路线如下： ；其中，R1、R2为C1~C6的烷基或C3~C6的环烷基；步骤（2）中，所述还原剂为水合肼raneyNi，溶剂为乙醇，回流反应至反应结束；所述还原剂为水合肼-活性炭FeCl3+AlCl3，反应温度为70~80℃，所述还原剂中三氯化铁、三氯化铝与化合物II的物质的量的比为0.1～0.2:0.01~0.02:1；所述还原剂为10%Pd-CH2、raneyNiH2、10%Pd-C甲酸铵、铁粉或锌粉，还包括添加剂，反应温度为55~65℃，所述添加剂为浓盐酸、醋酸、浓硫酸或对甲苯磺酸；步骤（3）中，所述Lewis酸催化剂为CuCl2、CuBr2、CuI2、CuOTf2、CuOOCCH32、ZnOTf2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl3.6H2O或FeBr3.6H2O；所述溶剂为乙腈、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；步骤（5）中，所述氧化反应温度为-10℃。

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