申请/专利权人：深圳市天道医药有限公司

申请日：2023-11-27

公开（公告）日：2024-03-29

公开（公告）号：CN117777321A

主分类号：C08B37/10

分类号：C08B37/10;A61K31/727;A61P9/10

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.16#实质审查的生效;2024.03.29#公开

摘要：本发明公开了一种低杂质依诺肝素钠的合成方法,本发明的合成方法使肝素苄基酯在碱性条件下发生β消去反应，使糖苷键断裂，生成了不饱和糖醛酸，得到了比肝素链短的寡糖链。同时还原端的N磺酸葡萄糖胺在碱性条件下会发生分子内缩合反应，脱去一分子的水，生成含1,6酐结构的化合物。本发明的技术方案能有效解决普通未分级肝素及其衍生物长期使用后的出血、骨质疏松、诱导血小板减少等副作用。

主权项：1.一种制备依诺肝素钠的工艺，该制备方法包括以下步骤：S1：肝素-苄索氯铵盐的制备：将肝素钠和过量的苄索氯铵分别溶解于纯化水中，搅拌5h左右后停止搅拌，得肝素钠溶解液和苄索氯铵溶解液，室温搅拌下将肝素钠溶解液缓慢加入到苄索氯铵溶解液中，加入完毕后继续室温下搅拌，收集沉淀物，即为肝素-苄索氯铵盐，并将其在50℃～60℃真空干燥；S2：肝素苄基酯的制备：将步骤S1中得到的肝素-苄索氯铵盐溶解于二氯甲烷中，在20～35℃下加入盐酸溶液搅拌至充分溶解，加入氯化苄，继续搅拌反应15小时，再将反应液压入过滤器内，加入醋酸钠甲醇溶液，析出沉淀，静置，利用压缩空气压滤，甲醇洗涤，沉淀冷冻干燥，得到肝素苄基酯；S3：肝素苄基酯的裂解：将步骤S2中得到的肝素苄基酯充分溶解于纯化水中，搅拌，并在50～70℃下加入氢氧化钠，反应50～110分钟，冷却到室温，调pH到中性，加入氯化钠，析出油状物，板框过滤，过膜，加入甲醇析出沉淀，加入10～15倍量的纯化水将上述沉淀物搅拌溶解后过滤，然后将滤液用超滤膜超滤浓缩得沉淀物乙醇洗涤，空气压干；S4：依诺肝素钠的脱色：将步骤S3中所述的沉淀物用水充分溶解，调pH到碱性，室温脱色5～10分钟，pH调回到6-8，准备进行阴离子交换层析；S5：阴离子交换层析：采用阴离子交换树脂，按25-35mg低分子肝素钠ml-resin上样，温度为室温，检测波长为UV232nm，上样结束后先用的氯化钠溶液洗涤，再用1～2molL的氯化钠溶液洗脱，洗脱终点为232nm紫外吸收降至基线平稳，收集洗脱液，检测分子量分布；S6：冻干：酒精沉淀，除菌，冻干，得到所述的依诺肝素钠。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 深圳市天道医药有限公司 一种低杂质依诺肝素钠的合成方法

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