申请/专利权人：哈尔滨三联药业股份有限公司

申请日：2020-12-31

公开（公告）日：2024-03-29

公开（公告）号：CN114685616B

主分类号：C07K7/23

分类号：C07K7/23;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/10

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.29#授权;2022.07.19#实质审查的生效;2022.07.01#公开

摘要：本发明公开了醋酸曲普瑞林的合成方法，包括，1在树脂上按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，获得保护十肽树脂；2在裂解液作用下将曲普瑞林从树脂上切割得到曲普瑞林的粗品料液；3析出粗品进行料液分离后干燥得到醋酸曲普瑞林粗品。本发明在裂解液中加入了二价金属盐作为电子捕捉辅助剂，大幅提高了裂解过程中的电子捕捉效率，进而提高整个裂解后多肽粗品的收率与纯度；在加入电子捕捉剂辅助剂的情况下，对比不加入的情况，很好的缩短多肽裂解的时间，减少多肽在裂解过程中杂质的生产，裂解后粗品的纯度达到95％以上。电子捕捉剂助剂用量很少，催化剂量即可达到很好的裂解效果，回收后可以反复套用，成本低廉。

主权项：1.一种醋酸曲普瑞林的合成方法，其特征在于，包括，（1）在树脂上按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，获得保护十肽树脂H-L-PyrFmoc-HisTyt-Trp-L-SertBu–TyrtBu-D-Trp-Leu-ArgPbf-Pro-Gly-树脂，其间依次脱去Fmoc-保护基，同步进行脱侧链保护基团；（2）在裂解液作用下将曲普瑞林从树脂上切割得到曲普瑞林的粗品料液；（3）析出粗品曲普瑞林，进行料液分离后干燥得到醋酸曲普瑞林粗品；步骤（2）中所述的裂解液由强酸、含硫化合物、电子捕捉剂、电子捕捉剂助剂和水组成；其中，所述的电子捕捉剂助剂为二价过渡金属离子；所述二价过渡金属离子为金属二价氯化物盐或金属二价硫酸盐；在裂解液中强酸、含硫化合物、电子捕捉剂、电子捕捉剂助剂和水的质量比为0.9：28-30：10：0.4-0.6：26；所述二价过渡金属离子为ZnCl2、FeCl2、MgCl2、CuCl2·2H2O或MnCl2中的任何一种或一种以上按照任意比例组成的混合物；所述的强酸为三氟乙酸；所述的含硫化合物选自1,2-乙二硫醇、苯甲硫醚、苯酚、1,2-乙二硫醇或苯甲硫醚中的任何一种；所述的电子捕捉剂为三异丙基硅烷；其中，裂解液中的强酸与多肽连接完毕的肽树脂质量比为0.010～0.015:1；裂解液中的电子捕捉剂与多肽连接完毕的肽树脂质量比为0.10～0.2:1。

全文数据：

权利要求：

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