申请/专利权人：北京加科思新药研发有限公司

申请日：2022-08-09

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN117813295A

主分类号：C07D333/66

分类号：C07D333/66;C07D409/12;C07D419/14;A61K31/381;A61P35/00

优先权：["20210810 CN PCT/CN2021/111797","20211022 CN PCT/CN2021/125725","20211123 CN PCT/CN2021/132409","20220126 CN PCT/CN2022/073977","20220609 CN PCT/CN2022/097840"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.02#公开

摘要：本申请提供式I的化合物，其可以结合至突变体p53并且恢复p53突变体结合DNA并且激活参与肿瘤抑制的下游效应子的能力。还提供了包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法以及用于制备预防或治疗与p53突变体相关的疾病或状况的药物的用途。

主权项：1.一种式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物、前药或药学上可接受的盐： Y选自O、S、NR’、S＝O、-S＝O＝NR’-或O＝S＝O；X1、X2、X3和X4中的一个选自CR2，并且其他的X1、X2、X3和X4各自独立地选自N或CR4；X5选自N或CR1；R1独立地选自氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、-OR’、-SR’、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-OCOR’、-OCONR’2、-NR’2、-NR’COR’、-NR’COOR’、-NR’CONR’2、-SOR’、-SONR’2、-NR’SOR’、-NR’SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-NR’SO2R’、-NR’SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、和5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个比如1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-OCOR’、-OCONR’2、-NR’2、-NR’COR’、-NR’COOR’、-NR’CONR’2、-SOR’、-SONR’2、-NR’SOR’、-NR’SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-NR’SO2R’、-NR’SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；R2是-NR51R52、-OR53或-SR54；R3选自氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-SOR’、-SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个比如1、2、3、4、5或6个R3a取代基取代；每个R3a独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-OCOR’、-OCONR’2、-NR’2、-NR’COR’、-NR’COOR’、-NR’CONR’2、-SOR’、-SONR’2、-NR’SOR’、-NR’SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-S＝O＝NR’R’、-NR’SO2R’、-NR’SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个R3b取代基取代；每个R3b独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-OCOR’、-OCONR’2、-NR’2、-NR’COR’、-NR’COOR’、-NR’CONR’2、-SOR’、-SONR’2、-NR’SOR’、-NR’SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-S＝O＝NR’R’、-NR’SO2R’、-NR’SO2NR’2、-POR’2；R4每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、-OR’、-SR’、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-OCOR’、-OCONR’2、-NR’2、-NR’COR’、-NR’COOR’、-NR’CONR’2、-SOR’、-SONR’2、-NR’SOR’、-NR’SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-NR’SO2R’、-NR’SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个比如1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-OCOR’、-OCONR’2、-NR’2、-NR’COR’、-NR’COOR’、-NR’CONR’2、-SOR’、-SONR’2、-NR’SOR’、-NR’SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-S＝O＝NR’R’、-NR’SO2R’、-NR’SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；R51、R52、R53和R54各自独立地选自：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-SOR’、-SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个比如1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、＝NR’、-C1-6烷基-CHR’2、-OR’、-SR’、-COR’、-CONR’2、-COOR’、-OCOR’、-OCONR’2、-NR’2、-NR’COR’、-NR’COOR’、-NR’CONR’2、-SOR’、-SONR’2、-NR’SOR’、-NR’SONR’2、-SO2R’、-SO2NR’2、-S＝O＝NR’R’、-NR’SO2R’、-NR’SO2NR’2、-POR’2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、或5-12元杂芳基；R11和R12独立地选自：氢、氘、-OH、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2或3-6元环烷基；其中所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和3-6元环烷基各自独立地任选地被一个或更多个比如1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：氘、-OH、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NC1-4烷基2、或3-6元环烷基；R13选自氢、氘、-C1-6烷基或3-6元环烷基；其中所述-C1-6烷基和3-6元环烷基各自独立地任选地被一个或更多个比如1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：氘、-OH、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、或-NC1-4烷基2；每个R’每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-OH、-CN、氧代、-NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、-C1-6烷基、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基-NHC1-6烷基、-C1-6烷基-NC1-6烷基2、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-C3-14环烷基、-C3-14杂环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、6-12元芳基、或5-12元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C3-14环烷基、-C3-14杂环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、6-12元芳基、或5-12元杂芳基独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-CN、-C1-3烷基、氧代、-OH、-OC1-3烷基、-NH2、-NHC1-3烷基、-NC1-3烷基2、-C＝ONH2、-C＝ONHC1-3烷基、-C＝ONC1-3烷基2、-S＝O2NH2、-S＝O2NHC1-3烷基、-S＝O2C1-3烷基、-S＝O2NC1-3烷基2、-S＝O＝NHC1-3烷基、-S＝O＝NC1-3烷基C1-3烷基、或3-6元环烷基；所述杂环烷基、杂环烯基、以及杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自以下的杂原子：N、O、P或S；m选自1、2、3、4、5或6。

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