申请/专利权人：鲁南制药集团股份有限公司

申请日：2017-10-31

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN109718221B

主分类号：A61K9/48

分类号：A61K9/48;A61K9/16;A61K31/353;A61K47/38;A61K47/40;A61P19/10

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.09#授权;2020.10.30#实质审查的生效;2019.05.07#公开

摘要：本发明属于医药技术领域，具体涉及一种淫羊藿苷元制剂，含有淫羊藿苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。制备方法为将淫羊藿苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌，通过珠磨机研磨，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后制成相应的胶囊剂、颗粒剂或药学上其他制剂。本发明与现有技术相比，药物稳定性良好，溶出迅速，工艺简单。

主权项：1.一种淫羊藿苷元制剂，其特征在于，制剂中含有淫羊藿苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；淫羊藿苷元与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.02-0.04；淫羊藿苷元与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-3；制备方法包括如下步骤：1将适量的淫羊藿苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。

全文数据：一种淫羊藿苷元制剂技术领域本发明属于医药技术领域，具体涉及一种淫羊藿苷元制剂。背景技术淫羊藿苷元icaritin,IT为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿中的一种多羟基黄酮类单体成分，其结构式如下：药理研究表明，IT抗骨质疏松活性较淫羊藿中其他黄酮苷类化合物强，在体外具有促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞活性的作用。淫羊藿苷作为其主要有效成分之一,近年来吸引了国内外众多学者的关注,并对其药理作用进行了深入而广泛的研究，迄今的结果发现淫羊藿苷的主要生理活性在于改善心脑血管系统功能、增强机体免疫力及调节内分泌,同时还具有抗肿瘤、抗肝毒、抗缺氧再氧合和健骨等作用。淫羊藿苷元溶解性差，在二氯甲烷和乙酸乙酯中略溶，在甲醇、无水乙醇和水中几乎不溶，在不同pH缓冲液中几乎不溶或不溶。其极低的溶解度必然会影响到药物的吸收。临床尚未有淫羊藿苷元制剂。因而寻求一种能增加淫羊藿苷元的溶出度的制剂尤其重要。CN101485630B公开了一种淫羊藿苷元脂质体，改善了淫羊藿苷元体外溶出度差，生物利用度低的不足。但是制备脂质体收率较低且在实际生产中较难操作。CN101513388A公开了一种淫羊藿苷元微乳剂及其制备方法，它是将活性成分溶解于油脂中，加上乳化剂、助乳化剂和水制备而成的微乳粒径为10～100nm的微乳剂。但是大量的表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。CN101637467A公开了一种淫羊藿苷元磷脂复合物或环淫羊藿苷元磷脂复合物，极大的改善了它们的溶解性，解决其水溶性、脂溶性差，生物利用度低的缺点。但制备工艺较为复杂，且用到大量有机溶剂，不利于环保。CN105982869A淫羊藿苷元片剂，将淫羊藿苷元、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后制成片剂。但长期放置后，随着溶剂挥发，淫羊藿苷元将会析出，导致药物溶出变慢。发明内容发明人考虑到，淫羊藿甘元水溶性差，可以通过减小药物粒度的方法，增加比表面积，从而提高药物溶解度，发明人尝试采用微粉化处理，结果发现，粉碎至5微米左右时，溶解度仅略有增加,估计对体内吸收促进有限。进一步的，发明人考虑到可以采用湿法研磨技术，将药物粒度减小至200nm左右，溶解度增加较为明显，但是湿法研磨需要用到表面活性剂十二烷基硫酸钠、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵等，作为电荷保护剂，均具有一定毒性。另外还需选用立体保护剂如羟丙基纤维素、聚维酮、吐温等。实验中如不添加电荷保护剂，药物粒度只能研磨至600nm左右，主要是研磨后，药物聚集引起。发明人尝试采用湿法研磨技术，但不添加电荷保护剂，以提高药物服用的安全性，在经过大量探索性实验后，意外的考虑到，如果选用安全性好的羧甲基纤维素钠作为增稠剂，不但起到立体保护剂的作用，同时由于钠离子的存在，也起到了电荷保护剂的作用，实验结果证明了发明人的猜想。药物粒子可以研磨至170nm，溶解度也大幅提高，但是在进一步加工为片剂或胶囊后，进行溶出度测试时，药物溶出缓慢，原因可能是羧甲基纤维素钠作为强效粘合剂，延缓了药物释放。为解决药物溶出缓慢问题，发明人尝试加入崩解剂，但效果不明显，因为崩解剂如与药物、羧甲基纤维素钠一起研磨，崩解剂粒度变小、崩解效果变差；如将药物、羧甲基纤维素钠研磨后再加入崩解剂，只能使片剂或胶囊崩解变快，并不能促进制剂崩解后药物的溶出。为此，发明人继续进行实验，选择羟丙基纤维素等在水溶液中粘度较大的物质，降低纤维素钠浓度；最终只有羟丙基β环糊精与羧甲基纤维素钠合用，改善药物溶出效果最好，实验表明，药物溶出迅速。本发明具体通过以下技术方案实现：一种淫羊藿苷元制剂，制剂中含有淫羊藿苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法包括如下步骤：1将适量的淫羊藿苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。所述的淫羊藿苷元制剂，其特征在于，所述的制备方法步骤1淫羊藿苷元粉碎过100-120目筛。所述的淫羊藿苷元制剂,其特征在于，淫羊藿苷元与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.02-0.08。所述的淫羊藿苷元制剂,其特征在于，淫羊藿苷元与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-8。上述技术方案药物溶出度96.9％以上。所述的淫羊藿苷元制剂，淫羊藿苷元与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.02-0.06，优选1:0.03。所述的淫羊藿苷元制剂，淫羊藿苷元与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-5，优选1:3。上述技术方案药物溶出度98.5％以上。所述的淫羊藿苷元制剂，可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。一种制备所述胶囊剂的方法，将微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。一种制备所述颗粒剂的方法，微晶纤维素丸芯，分装即得。本发明提供的淫羊藿苷元制剂，具有以下优点：1、将淫羊藿苷元制剂结合一定比例的羧甲基纤维素钠和羟丙基β环糊精，采用湿法研磨技术，增加药物溶出度。2、湿法研磨未采用具有一定毒性的表面活性剂，安全性更高3、该制作方法操作简单，适用于工业大生产。具体实施方式以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝220nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例2制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过120目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝210nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例3制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝180nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例4制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过120目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝280nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例1制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过100目筛，加入到十二烷基硫酸钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝540nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例2制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝240nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例3制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过100目筛，加入到十六烷基三甲基溴化铵、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝450nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例4制备工艺：淫羊藿苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成对比实施例5制备工艺：淫羊藿苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝2.1微米，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。验证实施例淫羊藿制剂的溶出度测定实验：采用高效液相色谱法对制剂的溶出度进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以0.1％磷酸溶液-甲醇20:80为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为270nm。溶出度测定方法参照中国药典2010年版二部附录XC第二法。溶出介质为自定。取各实施例制备的制剂，以水900ml为溶出介质，转速为75rpm，依法操作，经5min时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取淫羊藿苷元对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含5.5μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品溶液中淫羊藿苷元的溶出度。各实施例测定结果本发明实施例1-4，药物混悬液粒径小，药物溶出快；实施例4药物粒子能够研磨至280nm，与实施例1-3比较，溶出度稍低。对比实施例1，用十二烷基硫酸钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，药物溶出慢，并且加速考察后，溶出下降明显，原因是十二烷基硫酸钠用量少，药物在混悬液中容易聚集，且制成的制剂放置后，药物同样聚集引起溶出变慢；对比实施例2，用羟丙基纤维素代替羟丙基β环糊精，混悬液粒径差不多，但溶出慢；对比实施例3，用十六烷基三甲基溴化铵代替羧甲基纤维素钠，效果与十二烷基硫酸钠差不多；对比实施例4，采用现有技术，尽管溶出迅速，但加速考察，溶出变慢，原因可能是药物因溶剂挥发而析出；对比实施例5，用羧甲基淀粉钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，原因可能是羧甲基淀粉钠不具有助悬剂作用，另外药物溶出偏慢。

权利要求：1.一种淫羊藿苷元制剂，其特征在于，制剂中含有淫羊藿苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。2.根据权利要求1所述的淫羊藿苷元制剂,其特征在于，制备方法包括如下步骤：1将适量的淫羊藿苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。3.根据权利要求1所述的淫羊藿苷元制剂,其特征在于，淫羊藿苷元与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.02-0.08。4.根据权利要求1所述的淫羊藿苷元制剂,其特征在于，淫羊藿苷元与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-8。5.根据权利要求1所述的淫羊藿苷元制剂，其特征在于，淫羊藿苷元与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.02-0.04。6.根据权利要求1所述的淫羊藿苷元制剂，其特征在于，淫羊藿苷元与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-3。7.根据权利要求1所述的淫羊藿苷元制剂，其特征在于，所述的制备方法步骤1淫羊藿苷元粉碎过100-120目筛。8.根据权利要求1-6任一项所述的淫羊藿苷元制剂，其特征在于，所述的制剂可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。9.一种制备权利要求8所述的胶囊剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。10.一种制备权利要求8所述的颗粒剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯，分装即得。

百度查询： 鲁南制药集团股份有限公司 一种淫羊藿苷元制剂

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