申请/专利权人：梅制药公司

申请日：2018-05-22

公开（公告）日：2024-04-12

公开（公告）号：CN117860758A

主分类号：A61K31/53

分类号：A61K31/53;A61K39/395;A61K31/5377;C07K16/28;A61P35/00;A61K9/00;A61P35/04

优先权：["20170523 US 62/510,204","20170612 US 62/518,359"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.30#实质审查的生效;2024.04.12#公开

摘要：本文提供了使用联合疗法来治疗疾病如癌症的方法。在某些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的磷酸肌醇‑3‑激酶PI3K抑制剂和有效量的PD‑1或PD‑L1抑制剂。

主权项：1.一种治疗或预防癌症的方法，其包括施用：i有效量的式I化合物； 或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；R1和R2各自独立地为a氢、氰基、卤代或硝基；bC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或c–COR1a、–COOR1a、–CONR1bR1c、–CNR1aNR1bR1c、–OR1a、–OCOR1a、–OCOOR1a、–OCONR1bR1c、–OC＝NR1aNR1bR1c、–OSOR1a、–OSO2R1a、–OSONR1bR1c、–OSO2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aCOR1d、–NR1aCOOR1d、–NR1aCONR1bR1c、–NR1aC＝NR1dNR1bR1c、–NR1aSOR1d、–NR1aSO2R1d、–NR1aSONR1bR1c、–NR1aSO2NR1bR1c、–SR1a、–SOR1a、–SO2R1a、–SONR1bR1c或–SO2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为i氢；iiC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者iiiR1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或者R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；R5a为a氢或卤代；bC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或c–COR1a、–COOR1a、–CONR1bR1c、–CNR1aNR1bR1c、–OR1a、–OCOR1a、–OCOOR1a、–OCONR1bR1c、–OC＝NR1aNR1bR1c、–OSOR1a、–OSO2R1a、–OSONR1bR1c、–OSO2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aCOR1d、–NR1aCOOR1d、–NR1aCONR1bR1c、–NR1aC＝NR1dNR1bR1c、–NR1aSOR1d、–NR1aSO2R1d、–NR1aSONR1bR1c、–NR1aSO2NR1bR1c、–SR1a、–SOR1a、–SO2R1a、–SONR1bR1c或–SO2NR1bR1c；R5b为a卤代；bC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或c–COR1a、–COOR1a、–CONR1bR1c、–CNR1aNR1bR1c、–OR1a、–OCOR1a、–OCOOR1a、–OCONR1bR1c、–OC＝NR1aNR1bR1c、–OSOR1a、–OSO2R1a、–OSONR1bR1c、–OSO2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aCOR1d、–NR1aCOOR1d、–NR1aCONR1bR1c、–NR1aC＝NR1dNR1bR1c、–NR1aSOR1d、–NR1aSO2R1d、–NR1aSONR1bR1c、–NR1aSO2NR1bR1c、–SR1a、–SOR1a、–SO2R1a、–SONR1bR1c或–SO2NR1bR1c；R5c为–CR5fR5gn–C6-14芳基或–CR5fR5gn–杂芳基；R5d和R5e各自独立地为a氢或卤代；bC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或c–COR1a、–COOR1a、–CONR1bR1c、–CNR1aNR1bR1c、–OR1a、–OCOR1a、–OCOOR1a、–OCONR1bR1c、–OC＝NR1aNR1bR1c、–OSOR1a、–OSO2R1a、–OSONR1bR1c、–OSO2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aCOR1d、–NR1aCOOR1d、–NR1aCONR1bR1c、–NR1aC＝NR1dNR1bR1c、–NR1aSOR1d、–NR1aSO2R1d、–NR1aSONR1bR1c、–NR1aSO2NR1bR1c、–SR1a、–SOR1a、–SO2R1a、–SONR1bR1c或–SO2NR1bR1c；R5f和R5g各自独立地为a氢或卤代；bC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或c–COR1a、–COOR1a、–CONR1bR1c、–CNR1aNR1bR1c、–OR1a、–OCOR1a、–OCOOR1a、–OCONR1bR1c、–OC＝NR1aNR1bR1c、–OSOR1a、–OSO2R1a、–OSONR1bR1c、–OSO2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aCOR1d、–NR1aCOOR1d、–NR1aCONR1bR1c、–NR1aC＝NR1dNR1bR1c、–NR1aSOR1d、–NR1aSO2R1d、–NR1aSONR1bR1c、–NR1aSO2NR1bR1c、–SR1a、–SOR1a、–SO2R1a、–SONR1bR1c；或–SO2NR1bR1c；或者d当一个存在的R5f和一个存在的R5g连接至同一碳原子时，所述R5f和R5g与它们所连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–SO–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；m为0或1；且n为0、1、2、3或4；其中R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自a氧代、氰基、卤代和硝基；bC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和c–CORa、–COORa、–CONRbRc、–CNRaNRbRc、–ORa、–OCORa、–OCOORa、–OCONRbRc、–OC＝NRaNRbRc、–OSORa、–OSO2Ra、–OSONRbRc、–OSO2NRbRc、–NRbRc、–NRaCORd、–NRaCOORd、–NRaCONRbRc、–NRaC＝NRdNRbRc、–NRaSORd、–NRaSO2Rd、–NRaSONRbRc、–NRaSO2NRbRc、–SRa、–SORa、–SO2Ra、–SONRbRc和–SO2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为i氢；iiC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或者iiiRb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，该杂环基进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；其中每个Qa独立地选自a氧代、氰基、卤代和硝基；bC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和c–CORe、–COORe、–CONRfRg、–CNReNRfRg、–ORe、–OCORe、–OCOORe、–OCONRfRg、–OC＝NReNRfRg、–OSORe、–OSO2Re、–OSONRfRg、–OSO2NRfRg、–NRfRg、–NReCORh、–NReCOORh、–NReCONRfRg、–NReC＝NRhNRfRg、–NReSORh、–NReSO2Rh、–NReSONRfRg、–NReSO2NRfRg、–SRe、–SORe、–SO2Re、–SONRfRg和–SO2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为i氢；iiC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者iiiRf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基；或者其中彼此相邻的两个取代基Q任选地形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；以及ii有效量的PD-1或PD-L1抑制剂。

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