申请/专利权人：上海交通大学医学院附属第九人民医院

申请日：2021-05-31

公开（公告）日：2024-04-12

公开（公告）号：CN115475281B

主分类号：A61L27/38

分类号：A61L27/38;A61L27/20;A61L27/22;A61L27/50;A61L27/52

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.12#授权;2023.01.03#实质审查的生效;2022.12.16#公开

摘要：本发明涉及组织工程软骨‑骨复合体及其构建方法与应用。组织工程软骨‑骨复合体的构建方法是：将具有成软骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶材料内，构建软骨相材料；将具有成骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶材料内，构建骨相材料；将软骨相材料和骨相材料组合成软骨‑骨一体化结构；对软骨‑骨一体化结构培养一段时间，即获得成熟的组织工程软骨‑骨复合体。本发明还提供组织工程软骨‑骨复合体在骨软骨复合缺损修复与再生领域中的应用。本发明提供的组织工程软骨‑骨复合体是通过水凝胶材料来实现的，能够更好地模拟组织生长的微环境。本发明能够有效解决纯材料修复内源性细胞不足，以及混合细胞直接修复的细胞存活率低、组织稳定性差等问题。

主权项：1.一种组织工程软骨-骨复合体的构建方法，其特征在于，将具有成软骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶材料内，构建软骨相材料；将具有成骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶材料内，构建骨相材料；将软骨相材料和骨相材料组合成软骨-骨一体化结构；对软骨-骨一体化结构培养一段时间，即获得成熟的组织工程软骨-骨复合体；将软骨相材料和骨相材料组合成软骨-骨一体化结构的方法是通过软骨相材料和骨相材料间的交联反应而实现的，具体方法为：首先将具有成骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶前体溶液内，并将骨相水凝胶前体溶液置于模具中，交联形成骨相水凝胶材料；将具有成软骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶前体溶液内，将软骨相水凝胶前体溶液置于预先形成的骨相材料上，交联形成软骨相水凝胶材料，由于骨相表面剩余的活性官能团能够参与软骨相水凝胶的交联反应，使得两相间能够形成一体化结构；或，先将具有成软骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶前体溶液内，并将该软骨相水凝胶前体溶液置于模具中，交联形成软骨相水凝胶材料；将具有成骨分化潜力的细胞包裹于水凝胶前体溶液内，再将该骨相水凝胶前体溶液置于预先形成的软骨相材料上，交联形成骨相水凝胶材料，由于软骨相表面剩余的活性官能团能够参与骨相水凝胶的交联反应，使得两相间能够形成一体化结构；所述水凝胶前体溶液为5％GelMA2％HAMA，即含有5％的甲基丙烯酸酯化明胶与2％的甲基丙烯酸酯化透明质酸；所述成骨分化潜力的细胞为BMSCs，所述成软骨分化潜力的细胞为软骨细胞；培养方式包括：体外诱导分化、培养，或体内皮下植入培养，或体外体内联合培养方式；所述体外诱导分化、培养方式为静态培养或动态培养，静态培养方式即将包裹细胞的水凝胶放置于培养皿中培养，动态培养方式即将包裹细胞的水凝胶放置于生物反应器中搅拌或加压培养，以促进水凝胶中的营养物质交换；所述体内皮下植入培养是将经过所述体外诱导分化、培养后获得的组织工程骨植入动物体的皮下培养；所述体外体内联合培养方式是首先在体外诱导培养成相对成熟的软骨、骨，然后植入皮下进一步培养为成熟的软骨、骨；所述成熟的组织工程软骨-骨复合体，包括以下生物学与组织学特征：1软骨相的DNA、GAGs、胶原含量，以及骨相的DNA、胶原、钙盐含量基本达到正常组织水平；2生物力学强度基本达到软骨-骨组织的正常水平；3软骨相具有清晰的软骨陷窝结构，以及GAGs和二型胶原的软骨特异性表达；4骨相具有清晰的骨小梁结构，以及Masson和LAP的成骨特异性表达。

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