申请/专利权人：普瑞尼亚医疗发展有限公司

申请日：2017-09-15

公开（公告）日：2019-07-05

公开（公告）号：CN109982686A

主分类号：A61K9/20(20060101)

分类号：A61K9/20(20060101);A61K9/28(20060101);A61K9/48(20060101);A61P21/00(20060101)

优先权：["20160916 US 62/395,854"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2019.07.30#实质审查的生效;2019.07.05#公开

摘要：本发明提供了一种用于治疗罹患Rett综合征的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的普利多匹定，以便从而治疗受试者。

主权项：1.一种用于治疗罹患Rett综合征RTT的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的普利多匹定，以便从而治疗所述受试者。

全文数据：普利多匹定用于治疗RETT综合征的用途本申请要求于2016年9月16日提交的美国临时申请第62395,854号的权益，该申请的内容特此通过引用以其整体并入。本申请通过引用并入名称为“170915_88973-A-PCT_Sequence_Listing_JTC.txt”的文件中呈现的核苷酸和或氨基酸序列，其大小为3千字节，并且于2017年9月15日以IBM-PC机器格式创建，与MS-Windows具有操作系统兼容性，该文件作为本申请的一部分被包含在2017年9月15日提交的文本文件中。贯穿本申请，各种出版物通过第一作者和出版年份提及。这些出版物的完整引用信息在紧接权利要求书之前的参考文献部分中呈现。参考文献部分中提及的出版物的公开内容特此通过引用以其整体并入到本申请中，以便更充分地描述到本文描述的本发明为止的现有技术。背景Rett综合征Rett综合征RTT是一种神经障碍，估计在所有种族和民族群中，每10,000至15,000个出生的存活女性中就有一个受到影响。Amaral2007。在95％-97％的病例中，RTT是由位于X染色体上的甲基-CpG结合蛋白2MeCP2基因中的突变引起的。Isaias2014。突变通常是随机和自发的。在少于1％的有记录的病例中，突变是遗传的，或者从一代传给下一代。MeCP2基因参与甲基-胱氨酸结合蛋白2MeCP2蛋白的产生。MeCP2蛋白在靶基因的启动子区域的CpG位点处结合甲基胞嘧啶和5-羟基甲基胞嘧啶，通过募集共阻遏因子co-repressor和共活化因子co-activitor来控制它们的转录。Pozzo-Miller2015。在极少数情况下，RTT也可能是由其他基因诸如细胞周期蛋白依赖性激酶样5CDKL5基因、叉头盒蛋白ForkheadboxproteinG1FOXG1基因以及尚未被鉴定的可能的其他基因中的部分基因缺失或突变引起的。RTT表现为不协调、智力下降、步态异常和癫痫。Weng2011。目前，不存在针对RTT的治疗方案。普利多匹定pridopidine普利多匹定4-[3-甲基磺酰基苯基]-1-丙基哌啶以前被称为ACR16是正在开发的用于治疗亨廷顿氏病的药物。普利多匹定的化学名称为4-3-甲基磺酰基苯基-1-丙基哌啶，并且其化学登记号为CAS346688-38-8CSID:79715052016。普利多匹定盐酸盐的化学登记号为882737-42-0CSID:259487902016。已经示出普利多匹定通过抑制活动过度或增强活动减退来调节运动活动度。普利多匹定的神经保护特性被认为归因于其对σ-1受体S1R，IC50～100nM结合的高亲和力，而普利多匹定的运动活动度可以主要通过其对多巴胺D2受体D2RIC50～10μM结合的低亲和力、拮抗活性来介导Ponten2010。普利多匹定示出在微摩尔范围内与另外的受体的低亲和力结合。S1R是一种内质网ER伴侣蛋白，其牵涉脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能。最近，大鼠纹状体的转录组分析示出，普利多匹定治疗激活已知促进神经元可塑性和存活并且在HD中被削弱的BDNF、多巴胺受体1D1R、糖皮质激素受体GR和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶BAkt磷酸肌醇3-激酶PI3K途径的表达。此外，普利多匹定的基因表达谱在Q175敲入Q175KIHD小鼠模型中示出HD疾病基因表达谱的反向模式Geva2016。普利多匹定还以S1R依赖性方式增强成神经细胞瘤细胞系中神经保护性脑源性神经营养因子BDNF的分泌Geva2016。发明概述本发明提供了用于治疗罹患Rett综合征RTT的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的普利多匹定，以便从而治疗受试者。本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定，用于在治疗罹患RTT的受试者中使用。本发明还提供了呈单位剂型的药物组合物，用于治疗罹患RTT的受试者。本发明还提供了一定量的普利多匹定在制备用于治疗罹患RTT的受试者的药物中的用途。本发明还提供了一定量的普利多匹定用于治疗罹患RTT的受试者的用途。本发明还提供了包装，包括：a药物组合物，包含一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；和b用于使用药物组合物治疗罹患RTT的受试者的说明书。本发明还提供了治疗包装，用于向罹患RTT的受试者分配或用于在向罹患RTT的受试者的分配中使用，所述治疗包装包括：a一个或更多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括有效治疗罹患RTT的受试者的量的普利多匹定，和b用于此的成品药物容器，所述容器包含一个或更多个所述单位剂量，所述容器还包含或包括指导使用所述包装治疗受试者的标签。本发明还提供了用于增加罹患RTT的受试者中的脑源性神经营养因子BDNF血清水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的普利多匹定，以便从而增加受试者中的BDNF血清水平。附图描述图1：特征值和特征等级被方形轮廓覆盖的曲线的差异。计算两个不同集合中特征值之间的相对差异％，并且以与特征等级其等级从0％至100％变化对应的顺序对相对差异％绘图。图2：等级去相关特征空间中的二元区分的可视化。出于可视化目的，选择两个最高等级的去相关特征形成2D坐标平面。每个圆圈或方形代表一只小鼠。来自对照组的小鼠示出为圆圈，并且来自疾病组的小鼠示出为方形。另一个方便的从测量scale的角度来看但等效的源自云重叠的度量是区分概率＝1-重叠，其测量了分类器能够被训练成高于偶然水平地在组A和组B之间进行区分的可靠性，零对应于100％重叠并且没有高于偶然水平地区分这两个组的能力，而100％意味着无错区分。图3：8周时示出后肢抱握hindlimbclasping的小鼠的百分比WT和普利多匹定30mgkg未示出抱握。#与WT相比，p梯瓦制药国际有限责任公司普利多匹定用于治疗RETT综合征的用途88973-A-PCTJPWGJGJTC62395,8542016-09-1614PatentIn版本3.5118DNA人工序列ArtificialSequence5'引物序列1ggcacaatgcaggaaagg18221DNA人工序列ArtificialSequence3'引物序列2tcagcaggcacatagatagcc21319DNA人工序列ArtificialSequence5'引物序列3ttgtggccaagcaggtact19420DNA人工序列ArtificialSequence3'引物序列4gttgatgccttcacagcgta20521DNA人工序列ArtificialSequence5'引物序列5caatgtgtccgtcgtggatct21622DNA人工序列ArtificialSequence3'引物序列6gtcctcagtgtagcccaagatg22720DNA人工序列ArtificialSequence5'引物序列7agtctccaggacagcaaagc20823DNA人工序列ArtificialSequence3'引物序列8tgcaaccgaagtatgaaataacc23922DNA人工序列ArtificialSequence5'引物序列9gctgccttgatgtttactttga221023DNA人工序列ArtificialSequence3'引物序列10aaggatggtcatcactcttctca231119DNA人工序列ArtificialSequence5'引物序列11ccgagagctttgtgtggac191221DNA人工序列ArtificialSequence3'引物序列12tcatgcaaccgaagtatgaaa211320DNA人工序列ArtificialSequence5'引物序列13gcctttggagcctcctctac201419DNA人工序列ArtificialSequence3'引物序列14gcggcatccaggtaatttt19

权利要求：1.一种用于治疗罹患Rett综合征RTT的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的普利多匹定，以便从而治疗所述受试者。2.如权利要求1所述的方法，其中所述普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述普利多匹定通过口服、经鼻、吸入、通过皮下注射、或通过静脉内、腹膜内、肌内、鼻内、含服、阴道、直肠、眼内、鞘内、局部或皮内途径施用。4.如权利要求3所述的方法，其中所述普利多匹定被口服施用。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定以气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、凝胶、固体、胶囊或片剂的形式被施用。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定被周期性地施用。7.如权利要求6所述的方法，其中所述普利多匹定施用的频率少于每天一次。8.如权利要求6所述的方法，其中所述普利多匹定每天一次或每天两次被施用。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所施用的普利多匹定的量为10mg天-315mg天。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所施用的普利多匹定的量为45mg天-90mg天。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所施用的普利多匹定的量为45mg天-180mg天。12.如权利要求9所述的方法，其中所施用的普利多匹定的量为20mg天、22.5mg天、45mg天、67.5mg天、90mg天、100mg天、112.5mg天、125mg天、135mg天、150mg天、180mg天、200mg天、225mg天、250mg天或315mg天。13.如权利要求12所述的方法，其中所施用的普利多匹定的量为45mg天或90mg天或180mg天。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中普利多匹定的所述量以每天一个剂量或每天两个剂量被施用。15.如权利要求14所述的方法，其中以一个剂量施用的普利多匹定的量为10mg、22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、180mg、200mg、250mg或315mg。16.如权利要求15所述的方法，其中以一个剂量施用的普利多匹定的量为10mg-45mg。17.如权利要求16所述的方法，其中普利多匹定的所述量以每天两个剂量，每个剂量10mg-45mg的量被施用。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定在所述受试者出生后1天、1周、1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、3年、5年、10年、15年、20年、25年或30年内被首次施用。19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定在所述受试者出生后30年或更长时间内被首次施用。20.如权利要求6-19中任一项所述的方法，其中普利多匹定的周期性施用持续至少3天、至少30天、至少42天、至少8周、至少12周、至少24周、至少6个月、至少1年、至少2年、至少5年、至少10年、至少15年、至少20年、至少25年、或30年或更长。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定通过延迟所述受试者中至少一种症状的发作来治疗所述受试者。22.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定通过防止所述受试者中的至少一种症状的恶化来治疗所述受试者。23.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定通过延迟所述受试者中的至少一种症状的恶化来治疗所述受试者。24.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定通过改善所述受试者中的至少一种症状来治疗所述受试者。25.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是获得运动技能的延迟。26.如权利要求25所述的方法，其中所述症状是延迟的就坐、爬行和或行走。27.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是已获得的运动技能的部分丧失或完全丧失。28.如权利要求27所述的方法，其中所述症状是就坐、爬行和或行走的能力降低。29.如权利要求25或27所述的方法，其中所述运动技能是运动协调技能。30.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是异常步态、共济失调、运动不能症、肌无力、痉挛、僵硬、异常肌肉张力、外周血管舒缩障碍、脊柱侧凸或变差的步态起始。31.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是获得有目的的手部技能的延迟或已获得的目的性手部技能的部分丧失或完全丧失。32.如权利要求21-24中任一项所述的方法，所述症状是异常手部运动。33.如权利要求32所述的方法，其中所述异常手部运动是绞扭、紧握、击掌、洗手、敲击、摩擦和或重复地将手放到口中。34.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是获得沟通技能的延迟或已获得的沟通技能的部分丧失或完全丧失。35.如权利要求34所述的方法，其中所述沟通技能是语言技能或眼神接触。36.如权利要求35所述的方法，其中所述语言技能是口语技能。37.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是异常眼部运动。38.如权利要求37所述的方法，其中所述异常眼部运动是长时间凝视、过度眨眼、对眼和或一次闭合一只眼睛。39.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是呼吸不规律。40.如权利要求39所述的方法，其中所述呼吸不规律在所述受试者清醒时发生。41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述呼吸不规律是呼吸暂停或换气过度。42.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是当所述受试者清醒时的磨牙症。43.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述症状是增加的易怒、降低的警觉性、降低的注意广度、不适当的大笑和或尖叫、癫痫、心脏异常、对疼痛的响应降低、生长迟缓、受损的睡眠模式和或营养不良性冷蓝脚。44.如权利要求43所述的方法，其中所述心脏异常是心动过缓或心动过速。45.如权利要求43所述的方法，其中所述生长迟缓是小头畸型。46.如权利要求24-45中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定使所述症状改善至少20％、至少30％、至少50％、至少80％或100％。47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定通过改善或保持所述受试者进行日常生活活动、进行家务、管理财务和或进行工作的能力来治疗所述受试者。48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定通过降低所述受试者所需的护理水平来治疗所述受试者。49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定有效地增加或保持所述受试者中的血清BDNF水平和或增加所述受试者中的脑BDNF水平。50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类患者。51.如权利要求50所述的方法，其中所述人类患者是女性。52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述受试者在甲基CpG结合蛋白2MeCP2基因、细胞周期蛋白依赖性激酶样5CDKL5基因或叉头盒蛋白G1FOXG1基因中的至少一种中具有突变。53.一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定，用于在治疗罹患RTT的受试者中使用。54.一种药物组合物，所述药物组合物呈单位剂型，用于治疗罹患RTT的受试者。55.如权利要求53或54所述的药物组合物，其中普利多匹定的所述量为10mg天-315mg天。56.如权利要求55所述的药物组合物，其中普利多匹定的所述量为20mg天、22.5mg天、45mg天、67.5mg天、90mg天、100mg天、112.5mg天、125mg天、135mg天、150mg天、180mg天、200mg天、225mg天、250mg天或315mg天。57.如权利要求56所述的药物组合物，其中普利多匹定的所述量为45mg天-90mg天或45mg天-180mg天、或90mg或180mg。58.一定量的普利多匹定在制备用于治疗罹患RTT的受试者的药物中的用途。59.一定量的普利多匹定用于治疗罹患RTT的受试者的用途。60.一种包装，所述包装包括：a药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；和b用于使用所述药物组合物治疗罹患RTT的受试者的说明书。61.一种治疗包装，用于向罹患RTT的受试者分配或用于在向罹患RTT的受试者的分配中使用，所述治疗包装包括：a一个或更多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括有效治疗罹患RTT的所述受试者的量的普利多匹定，和b用于此的成品药物容器，所述容器包含一个或更多个所述单位剂量，所述容器还包含或包括指导使用所述包装治疗所述受试者的标签。62.一种增加罹患RTT的受试者中的血清BDNF水平或脑BDNF水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的普利多匹定，以便从而增加所述受试者中的血清BDNF水平脑BDNF水平。

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