申请/专利权人：葛兰素集团有限公司

申请日：2013-08-14

公开（公告）日：2020-07-28

公开（公告）号：CN107163038B

主分类号：C07D453/02(20060101)

分类号：C07D453/02(20060101);C07D211/62(20060101)

优先权：["20120815 US 61/683369"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.28#授权;2017.10.17#实质审查的生效;2017.09.15#公开

摘要：本发明涉及芜地溴铵umeclidiniumbromide的制备方法，以及用于制备芜地溴铵umeclidiniumbromide的中间体的制备方法。

主权项：1.制备芜地溴铵的方法，所述方法包括∶a使式II的2-溴乙氧基甲基苯 与式III的二苯基奎宁环-4-基甲醇 在溶剂中反应，所述溶剂为正丙醇；和b将步骤a的产物在正丙醇水溶液中重结晶，所述正丙醇水溶液的水与正丙醇的比例为2：1。

全文数据：化学方法[0001]本申请是以下申请的分案申请：申请日：2013年8月14日；申请号：201380043392.3PCTEP2013067035;发明名称：同上。发明领域[0002]本发明涉及宪地溴铵umeclidiniumbromide的制备方法，以及用于制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的中间体的制备方法。[0003]发明背景[0004]2005年4月27日提交的国际专利公开号WO2005104745GlaxoGroupLimited公开了毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。具体而言，WO2005104745公开了式⑴的4-[羟基二苯基）甲基]-1-{2-[苯基甲基氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物，以及制备这种化合物的方法实施例84:[0005][0006]4-[羟基二苯基）甲基]-1-{2-[苯基甲基氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物还可以称为宪地溴铵umeclidiniumbromide〇[0007]2010年9月10日提交的国际专利公开号WO2011029896GlaxoGroupLimited公开了宪地溴铵umeclidiniumbromide的多步合成中的早期中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的替代性制备方法。[0008]存在对制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的替代性方法的需要。具体而言，期望提供相对于先前公开在WO2005104745和WO2011029896中的那些的优点的方法。优点可以包括但不局限于:安全性、控制（即，对最终产物形式和物理特性的控制）、产率、可操作性、处理、规模可伸缩性和效率上的改善。[0009]本发明概述[0010]在第一个方面，本发明提供了制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的方法，所述方法包括：[0011]a使式（II的（2-溴乙氧基）甲基苯[0012][0013]与式（III的二苯基奎宁环-4-基）甲醇[0014][0015]在沸点高于大约90°C的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80°C的醇中反应;和任选地[0016]b将步骤a的产物重结晶。[0017]本发明进一步涉及用于制备式（III的化合物的中间体，并由此涉及用于制备芜地溴铵（umeclidiniumbromide的中间体。相比于WO2005104745和WO2011029896的现有技术方法，本文公开的方法提供了许多优点。[0018]附图的简要说明[0019]图1:实施例8制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式1的XRPD数据。[0020]图2:实施例7制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式1的XRPD数据。[0021]图3:实施例9制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式2的XRPD数据。[0022]图4:实施例10制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式3的XRPD数据。[0023]图5:实施例7至10制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式1有和没有加入晶种）、2和3的XRH数据的叠加图。[0024]图6:实施例8制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式1的DSC热谱图。[0025]图7:实施例9制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式2的DSC热谱图。[0026]图8:实施例10制备的宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式3的DSC热谱图。[0027]本发明的详细说明[0028]在第一个方面，本发明提供了制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的方法，所述方法包括：[0029]c使式II的（2-溴乙氧基）甲基苯[0030][0031]与式（III的二苯基奎宁环-4-基）甲醇[0032][0033]在沸点高于大约90°C的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80°C的醇中反应;和任选地[0034]d将步骤a的产物重结晶。[0035]在一方面，用于制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的醇可以是，例如，丙醇或丁醇的任何异构体，例如正丙醇。或者，该反应可以在沸点高于90°C的偶极非质子溶剂，包括但不局限于:DMF、DMA、DMSO或NMP的存在下进行。[0036]进行步骤a时的温度范围可以根据在所选择的溶剂中式（III的化合物的溶解度和所述溶剂的沸点加以确定。例如，在正丙醇中的反应可以在大约60°C和97°C之间进行。[0037]宪地溴铵Umeclidiniumbromide正作为用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘和COPD的未溶剂化形式被开发。因此，需要制备这种形式的有效的、商业上可行的方法，而提供所述方法已经被证实是具有挑战性的，因为该化合物容易形成溶剂化物。迄今为止，已经鉴定了宪地溴铵umeclidiniumbromide的许多溶剂化物，包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、氯苯和对二甲苯溶剂化物。已经意外地发现，使式（II和（III的化合物在正丙醇中反应，最小化了溶剂化物形成的风险，并由此免除了对先前需要的在乙酸乙酯、甲醇和水中重新形成浆液W02005104745,实施例84的方法B的需要。[0038]与WO2005104745的现有技术方法相比较，在正丙醇中进行该反应还导致了显著更高的转化率43.3%对实施例5的〜90%，并且由于从所述方法W02005104745的实施例84中排除了氯仿和乙腈，从而是更安全的。此外，还显著地减少了反应时间（由16小时减少到在正丙醇中的3小时）。[0039]使用本领域中已知的标准方法，例如，冷却结晶或加入反溶剂进行结晶，可以将步骤a的产物重结晶（步骤b。在冷却结晶过程中，使含有溶解的步骤a的产物的反应混合物慢慢地冷却，并任选地加入晶种，导致宪地溴铵umeclidiniumbromide的晶体的形成，所述晶体将从溶液中分离出来。[0040]意外的是，使用含水的正丙醇溶剂混合物进行重结晶（通过冷却结晶），能够稳定的控制宪地溴铵umeclidiniumbromide的最终未溶剂化的形式和物理特性。在本发明的进一步方面，在正丙醇水溶液中进行重结晶，其中水与正丙醇的比例是2:1。[0041]结晶之后，可以通过过滤分离晶体，使用合适的溶剂如冷的正丙醇洗涤，并真空干燥。[0042]在进一步方面，本发明提供了制备式（III的化合物的方法，所述方法包括:使在二丁醚中的苯基锂与式IV的化合物在合适的溶剂中反应[0043][0044]其中办是-6烷基、芳基或苄基。[0045]在进一步方面，本发明提供了制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的方法，所述方法包括:制备式III的化合物，其包括使在二丁醚中的苯基锂与式IV的化合物在合适的溶剂中反应的步骤，[0046][0047]其中以是心^烷基、芳基或苄基，然后将式（III的化合物转化为芜地溴铵umeclidiniumbromide〇[0048]在一方面，办是乙基。[0049]本文使用的术语“烷基”是指具有具体数目的成员原子的饱和烃链。例如，-6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基正丙基和异丙基）、丁基正丁基、异丁基和叔丁基）、戊基正戊基、异戊基和新戊基和己基。[0050]本文使用的术语“芳基”指的是苯基或萘基。芳基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如齒素、Cl-6烧基和Cl-6烧氧基。[0051]苯基锂和式IV的化合物之间的反应是在合适的溶剂中进行的，所述溶剂例如非质子溶剂，例如甲苯、THF、MeTHF、TBME或烷烃，例如己烷和环己烷。在本发明的进一步方面，该反应是在作为溶剂的甲苯中和或在TC的温度下进行的。[0052]由于使用的特定试剂和溶剂系统，WO2005104745中概述的式（III的化合物的合成不得不在低温学温度（例如_30°C下操作。因此，与本领域的已知方法相比，本文公开的方法有利地提供了改善的可操作性，并由此更适合于大规模的、商业化的生产。此外，反应时间被显著地减少了（例如，在〇°C下在甲苯中由16小时减少至1小时）。[0053]在制备式（III的化合物期间产生的反应副产物可以通过水性后处理来除去。例如，氢氧化锂可以通过下列方法除去：向反应混合物中加入水和极性高沸点的与水不相混溶的溶剂，例如，丁醇和戊醇的异构体，加热至适宜的温度，然后进行液-液萃取。在一方面，溶剂是正丁醇，并且温度可以为从79至85°C。认识到使用极性高沸点的与水不相混溶的溶剂例如，正丁醇可以除去无机副产物，这为该方法的下一个阶段提供了进一步的益处:在所述下一个阶段中意想不到地发现这些杂质的存在使反应减慢。由此，充分除去无机副产物，改善了该方法的效率。[0054]在进一步方面，本发明提供了制备式（IV的化合物的方法，所述方法包括:使式V的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适的溶剂中反应[0055][0056]其中办是-6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团。[0057]在进一步方面，本发明提供了制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的方法，所述方法包括:制备式IV的化合物，其包括使式V的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适的溶剂中反应的步骤，[0058][0059]其中办是-6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团，[0060]然后将式（IV的化合物转化为宪地溴铵umeclidiniumbromide。[0061]在一方面，Ri是乙基。[0062]在一方面，碱是KHMDS。[0063]Y的示例性离去基团包括但不局限于:-^8、-018、-^、：1或阶。在一方面，¥是：1。[0064]制备式IV的化合物的合适的溶剂包括但不局限于:非质子溶剂，例如甲苯、THF、MeTHF、TBME或烷烃，例如己烷和环己烷。在一方面，溶剂是甲苯。[0065]WO2005104745中概述的式（IV的化合物的制备，涉及式V的化合物与LDA碱）在THF中的反应，且这种方法需要再一次使用低温学温度_50°C。本文所描述的方法条件意外地允许反应在大约50°C下充分进行。用例如KHMDS替代LDA，以及将溶剂由THF更换为例如甲苯，也会有利地导致反应时间的减少在紧接着的上面概述的条件下由16小时减少至大约1小时）。[0066]在进一步方面，本发明提供了制备式V的化合物的方法，所述方法包括：[0067]a在合适的碱的存在下，使式VI的化合物[0068][0069]其中办是-6烷基、芳基或苄基，[0070]与式VII的化合物反应，[0071][0072]其中X是离去基团；和[0073]b用合适的试剂将步骤a的产物转化为式V的化合物。[0074]在进一步方面，本发明提供了制备宪地溴铵umeclidiniumbromide的方法，所述方法包括:制备式V的化合物，其包括：[0075]a在合适的碱的存在下，使式VI的化合物，[0076][0077]其中办是-6烷基、芳基或苄基，[0078]与式VII的化合物反应[0079][0080]其中X是离去基团，和[0081]b用合适的试剂将步骤a的产物转化为式V的化合物;然后将式V的化合物转化为宪地溴铵umeclidiniumbromide〇[0082]在一方面，X是Cl或Br和或办是乙基。[0083]反应的步骤a是在合适的碱的存在下进行的，所述碱包括但不局限于碳酸钾和DBU。在本发明的进一步方面，提供了氯乙醇X是Cl在DBU的存在下的组合，其提供了可接受的反应速率和极好的产率。[0084]步骤b的转化采用合适的试剂进行，所述试剂例如选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐sulfonylanhydrides和齒化磷的试剂。[0085]在一方面，步骤b中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。[0086]在进一步方面，该试剂是亚硫酰氯。[0087]与WO2005104745中概述的方法相比，这种两步方法可以以显著更高的产率有利地提供式V的化合物。例如，使用溴乙醇和碳酸钾作为试剂，本文公开的方法提供大约80%的转化参见实施例1。与此相反，WO2005104745的方法提供38.6%的产率实施例1:1-2-氯乙基-4-哌啶甲酸乙酯）。[0088]WO2005104745中概述的低产率主要是二聚体杂质1，Γ-乙烷-1,2-二基双哌啶-4-甲酸二乙酯）形成的结果，随后必须通过色谱法从感兴趣的化合物中分离出这种杂质，从而增加了对高毒性的式V的化合物的暴露。本发明的方法排除了这种主要二聚体杂质的形成，避免了对高暴露分离阶段的需要，并由此提供了安全得多的替代方案。[0089]TO2011029896概述了经由4-2-氯乙基-哌啶-4-甲酸乙酯渗考实施例9来制备奎宁环-4-甲酸乙酯式（IV的化合物）的替代方法，这种方法避免了形成高毒性的中间体式V的化合物）。然而，这种替代性的制备也导致了非常低的产率（S卩，前体向4-2-氯乙基_哌啶-4-甲酸乙酯的产率为1.71-45.56%，参考实施例1-7，W02011029896。[0090]在制备式V的化合物中的两个步骤都在合适的溶剂例如，甲苯）的存在下方便地进行。该反应的每个步骤都可以使用不同的溶剂，或溶剂混合物。[0091]从式VI的化合物起始来制备式（IV的化合物可以在一系列单独的反应中进行由此分离每个中间体），或可以作为套叠式合成方法telescopicsynthesis来进行。[0092]宪地溴铵Umeclidiniumbromide以许多结晶形式存在，可以使用许多常规分析技术来表征和区分它们，所述分析技术包括但不限于：X射线粉末衍射XRPD、红外光谱IR、拉曼光谱、示差扫描量热法DSC、热重分析法TGA和固态核磁共振ssNMR。[0093]在一方面，本发明提供了结晶固态形式的宪地溴铵umeclidiniumbromide。[0094]在进一步方面，提供了宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶固态形式，其特征在于基本上如图1、2、3或4所示的X射线粉末衍射XRPD图，和或具有在表1中所示的2Θ值处的显著的衍射峰。[0095]在进一步方面，本发明涉及宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶固态形式，其特征在于具有在6.7、8·9、10.1、11.5、13.4、13.8、14.6、15.4、17.5、17.9、18.7、19.9、2〇.2、22.6、23.1、24.3、24.4和或27.〇的20值（±〇.1〇°20实验误差处的衍射峰的乂射线粉末衍射图（1型）。[0096]在进一步方面，本发明涉及宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶固态形式，其特征在于具有在6.6、7.8、10.7、13.4、14.0、14.9、16.4、19.7、20.1、20.7、20.9、21.4和或25.6的2Θ值（±0.10°2Θ实验误差处的衍射峰的X射线粉末衍射图（2型）。[0097]在进一步方面，本发明涉及宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶固态形式，其特征在于具有在6.9、9.3、12.5、12.9、16.1、16.7、17.9、18.5、19.4、20.1、20.9、23.3和或25.1的2Θ值（±0.10°2Θ实验误差处的衍射峰的X射线粉末衍射图（3型）。[0098]通过示差扫描量热法DSC图，进一步表征宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶形式（1型、2型和3型）。在进一步方面，本发明涉及宪地溴铵umeclidiniumbromide的结晶固态形式，其特征在于具有大约236°C1型，没有加入晶种）、232°C2型）和232°C3型）的出峰温度的DSC图。[0099]实验部分[0100]盤至[0101]DMF:二甲基甲酰胺[0102]DMA:二甲基乙酰胺[0103]DMS0:二甲亚砜[0104]NMP:N-甲基-2-吡咯烷酮[0105]KHMDS:双三甲基甲硅烷基氨基钾[0106]LDA:二异丙基氨基锂[0107]LiHMDS-双三甲基甲硅烷基氨基锂[0108]NaHMDS-双三甲基甲硅烷基氨基钠[0109]DBU-I，8-二氮杂双环（5·4·0^^一-7-烯；[0110]THF-四氢呋喃[0111]MeTHF-甲基四氢呋喃[0112]TBME-甲基叔丁基醚[0113]在下述实施例中举例说明本发明。[0114]实施例1:1-2-氯乙基-4-哌啶甲酸乙酯的制备[0115]将在甲苯4000ml中的异哌啶酸乙酯400.Ig、碳酸钾粉末448.7g和2-溴乙醇256ml加热至回流大约110°C，并搅拌160分钟。将该反应混合物冷却至60°C，并加入水1200ml，然后冷却至20°C。搅拌之后，分离水层，并用甲苯2000mL萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至4200ml。将该反应混合物的一部分4050ml加热至50°C，并加入亚硫酰氯（193ml。搅拌1小时之后，在40°C加入乙酸乙酯（4600ml，然后加入I-2-氯乙基）-4-哌啶甲酸乙酯晶种0.4g。将该浆液老化35分钟，然后冷却至20°C，并老化40分钟。过滤出产物，用乙酸乙酯（I500ml洗涤，在45°C下真空干燥，得到白色固体502.78,80%^1-MSmz220M+H+Rt2·Imin。[0116]1H匪R400MHz;DMS0-d6:4·14-4.014H，m,3.57-3.424H，m,3.012H，m，2.59lH，m,2.052H，m,1.882H，m,1.193H，t。[0117]实施例2:1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基二苯基）甲醇的制备[0118]将1-2-氯乙基-4-哌啶甲酸乙酯（199g，例如，按照实施例1制备）（在水800ml中）加入到甲苯2000ml和碳酸钾（118g在水800ml中）中，并用水400ml冲洗。搅拌该混合物，直到获得双相溶液为止。分离水层，并用甲苯3000mL萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至4000ml。在40°C，将此溶液加入到0.5M在甲苯（I700ml中的六甲基二甲硅烷基氨基钾和甲苯（2000ml中。加入乙酸（178ml，通过真空蒸馏，将该混合物浓缩至4000ml，并加入到18%ww碳酸钾水溶液2432g中。分离各层，通过真空蒸馏，将有机层浓缩至3000ml，并加入甲苯（IOOOml。将该溶液冷却至-15°C，并加入2M苯基锂（在二丁醚800ml中）。加入水2000ml和正丁醇700ml，并将该混合物加热至75°C。除去水层，并将有机层用水（IOOOml洗涤。加入甲苯（IOOOml，蒸馏该混合物，直到除去3000ml溶剂为止，然后冷却至20°C，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯2X200ml洗涤，并在40°C下真空干燥，得到白色固体（HlgJT^c3EI-MSmz294M+H+Rt3.6min。[0119]1H匪R400MHz;Me0D:7.554H，m,7.274H，m,7.182H，m,2.846H，m,1.83細，m〇[0120]实施例3:1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基二苯基）甲醇的制备[0121]将在甲苯（2700ml中的异哌啶酸乙酯（300g、碳酸钾粉末（330g和2-溴乙醇150ml在DeanStark条件下回流4小时。将该反应混合物冷却至20°C，并加入水900ml。搅拌之后，分离水层，并用甲苯（1500ml萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至2700ml。将该反应混合物加热至60°C，并加入亚硫酰氯（150ml。搅拌90分钟之后，将该混合物冷却至20°C，搅拌30分钟，并加入甲苯（1800ml。加入水900ml和26%ww碳酸钾水溶液2028g。分离各层，并将水层用甲苯7500ml萃取。将合并的有机层用水300ml洗涤，通过加入甲苯3000ml和浓缩至4800ml通过真空蒸馏进行干燥。在40°C，加入0.5M在甲苯4200ml中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌1小时。加入乙醇（192ml和乙酸426ml，并将该混合物在40°C下搅拌2小时。加入26%ww碳酸钾水溶液4038g，并分离各层。用甲苯2500mL萃取水层。将合并的有机层用水300ml洗涤，并通过真空蒸馏浓缩至4500ml。将该溶液冷却至0-5°C，并加入2M在二丁醚（1920ml中的苯基锂。一个小时之后，加入水（1500ml和正丁醇（1680ml，并将该混合物加热至78°C。除去水层，并将有机层用水1500ml洗涤。通过在加入甲苯的情况下蒸馏，将有机相浓缩至6000ml，然后冷却至20°C，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯（2X600ml洗涤，并真空干燥，得到白色固体（300g，53%M+H+Rt3.7min。[0122]1H匪R400MHz;Me0D:7.544H，m,7.264H，m,7.172H，m,2.836H，m,1.82細，m〇[0123]实施例4:1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基二苯基）甲醇的制备[0124]将异哌啶酸乙酯（600g和DBU600ml溶于甲苯（3000ml中，并加热到100°C。用2小时加入2-氯乙醇（330ml，并将该混合物在109°C下进一步搅拌4.5小时。将温度调节至55-65°C，并加入亚硫酰氯（378ml。搅拌1小时之后，将该混合物冷却至30°C，并加入水1800ml和40%ww碳酸钾水溶液3350g。分离各层，并将水层用甲苯3000ml萃取。将合并的有机层用水600ml洗涤，通过加入甲苯2000ml和浓缩至6000ml通过真空蒸馏进行干燥。溶液测定显示从异哌啶酸乙酯的94%的转化。在45-50°C，加入0.5M在甲苯8400ml中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌2小时。进一步加入0.5M在甲苯1260ml中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌30分钟。加入乙醇（390ml，并通过真空蒸馏将该混合物浓缩至8400ml。加入乙酸850ml，并将该混合物在45°C下搅拌15小时。加入26%ww碳酸钾水溶液8110g，并分离各层。用甲苯4800ml萃取水层。将合并的有机层分为两个半份，使用助滤剂38gCelite或Harborlite过滤，重新合并，并通过真空蒸馏浓缩至6000ml。将该溶液冷却至0-5°C，并加入2M在二丁醚3840ml中的苯基锂。一个小时之后，加入水3000ml和正丁醇（3960ml，并将该混合物加热至83°C。除去水层，并将有机层用水3000ml洗涤。通过在加入甲苯的情况下蒸馏，将有机相浓缩至12000ml，然后冷却至20°C，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯2X1200ml洗涤，并在70°C下真空干燥，得到白色固体（SeigJO^c3EI-MSmz294M+H+Rt3.7min。[0125]1H匪R400MHz;DMS0-d6:7.514H，m，7.254H，m，7.152H，m，2.656H，m，1.606H，m。[0126]实施例5:4-[羟基（二苯基）甲基]-1_{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-I-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物（中间体等级-没有加入晶种的步骤的制备[0127]将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基（二苯基）甲醇（31.7kg和苄基2-溴乙基醚25.7kg在正丙醇257.5kg中的溶液回流13小时。用不少于一个小时将该溶液冷却至50-55°C，搅拌40分钟，以诱导结晶。用不少于1小时将该浆液冷却至17-23°C，并搅拌60分钟。然后用不少于1小时将该浆液冷却至〇_5°C，并老化2小时。过滤出产物，用正丙醇洗涤两次34.8kg和33.8kg。在50°C下真空干燥，得到白色固体47.95kg，87%。[0128]实施例6:4-[羟基（二苯基）甲基]-l-{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物（中间体等级）的制备[0129]将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基二苯基）甲醇445.6g，例如，按照实施例4制备和苄基2-溴乙基醚360.9g在正丙醇4456ml中的溶液回流3小时。将该溶液冷却至87°C，加入宪地溴铵（umeclidiniumbromide晶种（1型）（0.44g，进一步冷却至82°C，并老化1小时。用2.5小时将该浆液冷却至0-5°C，并老化1小时。过滤出产物，并用正丙醇2X900ml洗涤。在50°C下真空干燥，得到白色固体690g，89%。EI-MSmz428M+Rt4.7min。[0130]1H400MHz;DMS0-d6:7.574H，d,7.40-7.309H，m,7.262H，t,5.941H，s,4.522H，s,3.842H，m,3.496H，t,3.382H，m,2.026H，t。[0131]实施例7:4-[羟基（二苯基）甲基]-l-{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-I-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物的1型晶体的制备[0132]在80°C，将4-[羟基（二苯基）甲基]-1-{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物（165g溶于正丙醇495ml和水990ml中。将得到的溶液冷却至50°C，加入1型晶种〇.825g在正丙醇2.8ml中），并进一步用正丙醇5.5ml冲洗。在50°C老化一小时之后，用80分钟将该浆液冷却至40°C，然后用105分钟进一步冷却至0-5°C。将浆液样品在0-5°C老化3小时，过滤，并将产物用正丙醇（2X330ml洗涤。在60°C下真空干燥，得到白色固体146g，88%。通过XRH进行表征参见图2和表1。[0133]实施例8:4-[羟基（二苯基）甲基]-l-{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物的1型晶体的制备实施例6的替代方案，没有加入晶种的步骤）[0134]在80°C，将4-[羟基（二苯基）甲基]-1-{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物20g溶于正丙醇60ml和水（120ml中，并进行澄清。将得到的溶液冷却至45°C，并老化2小时。形成稠浆液，用3小时将其冷却至0-5°C。将浆液样品在0_5°C下老化1小时，过滤，并将产物用正丙醇2X40ml洗涤。在50°C下真空干燥，得到白色固体（16g，80%。通过XRPD参见图1和表1和DSC参见图6进行表征。[0135]实施例9:4-[羟基（二苯基）甲基]-l-{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物的2型晶体的制备[0136]在21°C，将硝基甲烷（105ml和正丙醇（45ml加入到4-[羟基（二苯基）甲基]-ΙΟ-[苯基甲基氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物6g中。将得到的混合物在室温大约2ΓΟ下搅拌30.5小时。使用玻璃漏斗和滤纸，在重力下，过滤该浑浊的混合物。在真空条件下，将该澄清溶液放置在旋转蒸发器上6-7mbar达15分钟，并将所得到的白色固体在50°C下真空干燥。产率:5.8g97%。通过XRPD参见图3和表1和DSC参见图7进行表征。[0137]实施例10:4-[羟基（二苯基）甲基]-l-{2-[苯基甲基）氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物的3型晶体的制备[0138]在21°C，将二氯甲烷（105ml和1-戊醇（45ml加入到4-[羟基（二苯基）甲基]-ΙΟ-[苯基甲基氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物6g中。将得到的混合物在室温大约2ΓΟ下搅拌30小时。使用玻璃漏斗和滤纸，在重力下，过滤该浑浊的混合物。在真空条件下，将该澄清溶液放置在旋转蒸发器上6-7mbar达20分钟，直到获得混悬液为止。过滤收集白色固体，并在50°C下真空干燥。产率:5.Ig85%。通过XRH参见图4和表1和DSC参见图8进行表征。[0139]仪器参数[0140]LC-MS实验条件[0141]柱：5cmX2.lmm，3ym，LunaC18[0142]移动相:水乙腈+0.05%vvTFA。[0143]0%至95%乙腈，历时8分钟。[0144]总运行时间：10分钟。[0145]流速：l.〇mlmin[0146]柱温:40°C[0147]质量范围：1〇〇至IOOODa[0148]波长范围：205至400nm[0149]1HNMR[0150]在MeOD或DMS0-d6中，在BrukerDPX400,400MHz仪器上记录1HNMR谱。[0151]X射线粉末衍射XRPD[0152]在配备有X’Celerator检测器的PANalyticalX’PertPro粉末衍射仪上获取XRPD数据。获取条件是:辐射:CuKa，发电机电压:40kV，发电机电流:45mA，起始角度:2.0°2Θ，终止角度:4〇.〇°20，步长:〇.〇167°20。每个步长的时间是31.75〇8。如下制备样品：将几毫克样品固定在零背景Si薄片上，得到粉末的薄层。特征峰位置和相应的d-间距汇总在表1中。使用PANalyticalHighScore软件，由原始数据计算这些数据。峰位置的实验误差为大约土0.10°2Θ。相对峰强度将由于优先取向而改变，并因此没有对其记录。[0153]表1:宪地溴铵umeclidiniumbromide的三个固态形式的特征性的XRPD峰位置。突出显示的峰是每种形式的独特的峰。[0154][0155]示差扫描量热法DSC[0156]使用TAInstrumentsQ2000量热计，获得DSC热谱图。将样品称到铝盘中；将盘盖放在顶部，并轻轻地压褶而并非密封该盘。使用10cCmirT1的加热速率，进行该实验。

权利要求：1.制备芜地溴铵的方法，所述方法包括：a使式II的（2-溴乙氧基）甲基苯与式III的二苯基奎宁环-4-基）甲醇在沸点高于大约90°C的偶极非质子溶剂中，或在沸点高于大约80°C的醇中反应;和任选地b将步骤a的产物重结晶。2.按照权利要求1的方法，其中所述醇是正丙醇。3.按照权利要求1的方法，其中所述偶极非质子溶剂是DMF、DMA、DMSO或NMP。4.按照权利要求1至3中的任一项的方法，其中在正丙醇水溶液中进行重结晶。5.按照权利要求4的方法，其中水与正丙醇的比例是2至1。6.按照权利要求1至5中的任一项的方法，其中式（III的化合物通过这样的方法来制备:所述方法包括使在二丁醚中的苯基锂与式IV的化合物在合适的溶剂中反应，其中办是-6烷基、芳基或苄基。7.按照权利要求6的方法，其中所述溶剂是甲苯。8.按照权利要求6或7的方法，其中式（IV的化合物通过这样的方法来制备:所述方法包括使式V的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适溶剂中反应其中办是-6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团。9.按照权利要求8的方法，其中Y是-OTs、-OMs、-OTf、Cl或Br。10.按照权利要求9的方法，其中Y是Cl。11.按照权利要求8至10中的任一项的方法，其中所述溶剂是甲苯。12.按照权利要求8至11中的任一项的方法，其中所述碱是KHMDS。13.按照权利要求8或12中的任一项的方法，其中式V的化合物通过这样的方法来制备:所述方法包括：a在合适的碱的存在下，使式VI的化合物其中办是-6烷基、芳基或苄基，与式VII的化合物反应，其中X是尚去基团；和b用合适的试剂将步骤a的产物转化为式V的化合物。14.按照权利要求13的方法，其中X是Cl或Br。15.按照权利要求13或14的方法，其中步骤b中的试剂选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐和卤化磷。16.按照权利要求15的方法，其中步骤b中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。17.按照权利要求15或16的方法，其中所述试剂是亚硫酰氯。18.按照权利要求13至17中的任一项的方法，其中步骤a和b是在合适的溶剂中进行的。19.按照权利要求18的方法，其中所述溶剂是甲苯。20.按照权利要求13至19中的任一项的方法，其中所述碱是DBU。21.按照权利要求5至20中的任一项的方法，其中办是乙基。22.制备式V的化合物的方法所述方法包括：a在合适的碱的存在下，使式VI的化合物其中办是-6烷基、芳基或苄基，与式VII的化合物反应，其中X是尚去基团；和b用合适的试剂将步骤a的产物转化为式V的化合物。23.按照权利要求22的方法，其中办是乙基。24.按照权利要求22或23的方法，其中X是Cl或Br。25.按照权利要求22至24中的任一项的方法，其中步骤b中的试剂选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐和卤化磷。26.按照权利要求25的方法，其中步骤b中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。27.按照权利要求26的方法，其中所述试剂是亚硫酰氯。28.按照权利要求22至27中的任一项的方法，其中步骤a和b是在合适的溶剂中进行的。29.按照权利要求28的方法，其中所述溶剂是甲苯。30.按照权利要求22至29中的任一项的方法，其中所述碱是DBU。

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