申请/专利权人：南京泽恒医药技术开发有限公司

申请日：2018-11-21

公开（公告）日：2021-10-01

公开（公告）号：CN109528673B

主分类号：A61K9/22(20060101)

分类号：A61K9/22(20060101);A61K47/12(20060101);A61K47/32(20060101);A61K31/4174(20060101);A61P15/02(20060101);A61P31/10(20060101);A61P31/02(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.10.01#授权;2020.01.10#实质审查的生效;2019.03.29#公开

摘要：本发明公开了一种克霉唑阴道片的制备方法，属于药物制剂领域。本发明包括以下步骤：①湿法制粒粘合剂溶液的配制②颗粒包衣液的配制③乳酸和乳酸钙颗粒的制备及包衣④物料总混合⑤压片，包装。本发明将乳酸、乳酸钙和淀粉单独制粒，并对该颗粒进行包衣，能够有效隔绝原料和酸性成分的直接接触，并防止片剂放置过程中酸性成分的迁移，因而可有效避免活性成分的降解导致的药效降低，制得的样品稳定性良好。本发明制备工艺使用常见的设备，可实现工业化生产，值得运用和推广。

主权项：1.一种克霉唑阴道片的制备方法，其特征在于将乳酸、乳酸钙和淀粉在流化床内制粒，并对该颗粒进行包衣，包衣液由控释材料甲基丙烯酸酯共聚物尤特奇EPO或尤特奇E100、润湿剂、增塑剂、抗粘剂和溶剂组成，固含物浓度为10-20％，用量为底物重量的30-40％，包衣完成后加入原料及其他辅料，混合后压片。

全文数据：克霉唑阴道片的制备方法技术领域本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种克霉唑阴道片的制备方法。背景技术生育年龄的健康妇女，其阴道呈酸性，pH值一般3.8和4.5之间不等。这是由凯氏乳杆菌分泌的乳酸酶使得糖原降解为乳酸，营造酸度环境，使得病原微生物的菌株无法生长。感染念珠菌后，会引起阴道菌群失调，产生白带增多、灼热瘙痒、排尿困难等症状，严重干扰患者的生活质量。克霉唑阴道片用于治疗念珠菌性外阴阴道病，最早由拜耳公司研发，1973年在意大利上市。1996年，拜耳公司的克霉唑阴道片在中国进口上市，商品名凯妮汀，规格0.5g。中国市场上，有18个厂家持有该品种的生产批件，国内市场良好。克霉唑是一种白色粉末或无色结晶性粉末。熔点147-149℃。溶于无水乙醇、丙酮、氯仿，几乎不溶于水。无臭，无味，在酸溶液中迅速分解，生成无药物活性的杂质A，结构式见下。克霉唑在酸环境中稳定性差，极易生成无药物活性的杂质A，一旦活性成分被降解，将严重影响药效。阴道片一般要求产品酸度为pH3-4，而克霉唑原料在该pH范围内稳定性极差，制成酸度pH3-4的片剂后，稳定性堪忧。进口的原研制剂、国内市售多家公司产品，含有乳酸和乳酸钙，经测定，市售产品的杂质A含量约为0.2-0.5%，由此可见，在阴道片要求的酸度范围内克霉唑的稳定性差，是该品种广泛存在的问题。自研制剂开发过程尝试了更换辅料，调整湿法制粒工艺参数等多种方法后，均未取得显著改善。中国专利CN103830198公开了一种克霉唑阴道片的制备方法，选用了多层片的制备技术，但未关注杂质和产品酸度情况。针对克霉唑在酸性环境中不稳定的问题，本专利申请人研究发现了一种独特的克霉唑阴道片的制备方法，既能满足阴道片剂型对产品酸度的要求，又能降低产品杂质水平，且制得的片剂经稳定性留样后，降解杂质水平远低于市售产品。发明内容本发明的目的旨在克服现有的技术缺陷，在使用片剂生产常规设备的前提下，改进产品工艺，突破常规思路，降低克霉唑阴道片的杂质水平。阴道片的剂型要求其酸度应与阴道环境一致或接近，一般要求pH3-4，试验中发现，活性成分克霉唑在此范围内极不稳定，尤其放置稳定性后，杂质增高极为明显，依照常规开发思路无法解决该问题，因此该产品的市售品均存在杂质A偏高的情况。片剂酸度3.04.05.06.07.0杂质A%0.240.280.110.050.06本产品处方组成中，片剂酸度由乳酸和乳酸钙决定，其余辅料的酸度均为中性，不会引发克霉唑的降解。如将乳酸和乳酸钙单独制粒，再与其他物料混合、压片，可降低产品的杂质水平。但经稳定性留样后，随着放置时间的延长，乳酸做为水溶性液体辅料在片剂内部发生迁移，一旦接触到原料，必然会引发降解，杂质A（降解杂质）增长明显。对乳酸和乳酸钙颗粒进行高分子材料包衣后，再与其他物料混合、压片，制得样品再经稳定性留样后，杂质A增幅极为缓慢，产品稳定性良好上述颗粒包衣工艺，采用尤特奇EPO为功能性包衣材料，尤特奇EPO是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯（1:2:l）共聚物，为白色粉末。化学结构如下：尤特奇EPO是口服途径给药胃溶包衣的一种材料，是尤特奇E100的微粉化产品，由于形成的膜在pH5以上不溶解，与乳化剂和疏水性增塑剂可配成水分散体，可用于各种胃溶包衣，暂未发现阴道给药的应用案例。对于阴道环境，pH低于5，适合应用于此产品。以不同浓度的尤特奇EPO溶液分别对颗粒进行包衣，包衣液用量为底物重量的30-40%。确认尤特奇EPO浓度在10-20%范围内，最终制得片剂在稳定性留样后，杂质A含量较低。尤特奇EPO浓度5%10%15%20%包衣液重量底物重量35%40%38%30%0时杂质A0.09%0.05%0.05%0.05%60℃30天杂质A0.34%0.10%0.11%0.09%在对包衣液的组分进行优化后，润湿剂选自十二烷基硫酸钠、吐温，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯，抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，控释材料选自尤特奇EPO和E100，溶剂选自水、乙醇、异丙醇、丙酮及其混合物。此种组成下，均能保证最终产品的杂质A低于0.1%，60℃留样30天后，杂质A低于0.2%。因此，本发明采用以下工艺路线制备克霉唑阴道片，包括以下步骤：①粘合剂溶液的配制：处方量的乳酸溶解于羟丙甲纤维素的水溶液，为粘合剂溶液。②颗粒包衣液的配制：将包衣液组分溶于溶剂，分散均匀。③乳酸和乳酸钙颗粒的制备：将处方用量的乳酸钙和玉米淀粉置于流化床内混合均匀，以步骤①的粘合剂溶液制粒，干燥，以步骤②的包衣液对颗粒进行包衣，物料温度25-30℃，喷液结束后降低流化程度，30℃干燥5min，然后烘箱40℃鼓风干燥箱干燥2h。④物料总混合：三维混合机内，加入乳酸和乳酸钙颗粒、原料、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素，混合20分钟，加入硬脂酸镁，混合2min。⑤压片，包装。使用本发明可以达到以下有益效果：将乳酸和乳酸钙单独制粒，并对该颗粒进行包衣，能够有效隔绝原料和活性成分的直接接触，并防止片剂放置过程中酸性成分进行迁移，因而制得的样品稳定性良好，避免活性成分的降解导致的药效降低。本发明制备工艺使用常见的设备，可实现工业化生产，值得运用和推广。具体实施方式实施例1物料名称用量g克霉唑500乳酸钙30乳酸40交联聚维酮75乳糖315微晶纤维素500玉米淀粉75.5羟丙甲纤维素3硬脂酸镁7.5共制成1000片制备工艺：①湿法制粒粘合剂溶液的配制：处方量的乳酸溶解于羟丙甲纤维素的水溶液。②颗粒包衣液的配制：将十二烷基硫酸钠、硬脂酸和尤特奇EPO按照10:1:1.5的比例，依次加入适量水中，配成尤特奇EPO浓度为10%的包衣液，均质均匀。③乳酸和乳酸钙颗粒的制备：将处方用量的乳酸钙和玉米淀粉置于流化床内混合均匀，以步骤①的粘合剂溶液制粒，干燥，以步骤②的包衣液对颗粒进行包衣，物料温度25-30℃，包衣液用量为底物重量的40%，喷液结束后降低流化程度，30℃干燥5min，然后烘箱40℃鼓风干燥箱干燥2h。④物料总混合：三维混合机内，加入乳酸和乳酸钙颗粒、原料、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素，混合20分钟，加入硬脂酸镁，混合2min。⑤压片，包装。实施例2物料名称用量g克霉唑500乳酸钙30乳酸40交联聚维酮75乳糖315微晶纤维素500玉米淀粉75.5羟丙甲纤维素3硬脂酸镁7.5共制成1000片制备工艺：①湿法制粒粘合剂溶液的配制：处方量的乳酸溶解于羟丙甲纤维素的水溶液。②颗粒包衣液的配制：将十二烷基硫酸钠、硬脂酸和尤特奇EPO按照10:1:1.5的比例，依次加入适量水中，配成尤特奇EPO浓度为20%的包衣液，均质均匀。③乳酸和乳酸钙颗粒的制备：将处方用量的乳酸钙和玉米淀粉置于流化床内混合均匀，以步骤①的粘合剂溶液制粒，干燥，以步骤②的包衣液对颗粒进行包衣，物料温度25-30℃，包衣液用量为底物重量的35%，喷液结束后降低流化程度，30℃干燥5min，然后烘箱40℃鼓风干燥箱干燥2h。④物料总混合：三维混合机内，加入乳酸和乳酸钙颗粒、原料、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素，混合20分钟，加入硬脂酸镁，混合2min。⑤压片，包装。实施例3物料名称用量g克霉唑500乳酸钙30乳酸40交联聚维酮75乳糖315微晶纤维素500玉米淀粉75.5羟丙甲纤维素3硬脂酸镁7.5共制成1000片制备工艺：①湿法制粒粘合剂溶液的配制：处方量的乳酸溶解于羟丙甲纤维素的水溶液。②颗粒包衣液的配制：将十二烷基硫酸钠、硬脂酸和尤特奇EPO按照10:1:1.5的比例，依次加入适量水中，配成尤特奇EPO浓度为20%的包衣液，均质均匀。③乳酸和乳酸钙颗粒的制备：将处方用量的乳酸钙和玉米淀粉置于流化床内混合均匀，以步骤①的粘合剂溶液制粒，干燥，以步骤②的包衣液对颗粒进行包衣，物料温度25-30℃，包衣液用量为底物重量的30%，喷液结束后降低流化程度，30℃干燥5min，然后烘箱40℃鼓风干燥箱干燥2h。④物料总混合：三维混合机内，加入乳酸和乳酸钙颗粒、原料、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素，混合20分钟，加入硬脂酸镁，混合2min。⑤压片，包装。实施例4物料名称用量g克霉唑500乳酸钙30乳酸40交联聚维酮75乳糖315微晶纤维素500玉米淀粉75.5羟丙甲纤维素3硬脂酸镁7.5共制成1000片制备工艺：①湿法制粒粘合剂溶液的配制：处方量的乳酸溶解于羟丙甲纤维素的水溶液。②颗粒包衣液的配制：将吐温、柠檬酸三乙酯、滑石粉、尤特奇E100、异丙醇按照1:1:3:6:60的比例，依次加入适量水中，配成尤特奇E100浓度为10%的包衣液，均质均匀。③乳酸和乳酸钙颗粒的制备：将处方用量的乳酸钙和玉米淀粉置于流化床内混合均匀，以步骤①的粘合剂溶液制粒，干燥，以步骤②的包衣液对颗粒进行包衣，物料温度25-30℃，包衣液用量为底物重量的30%，喷液结束后降低流化程度，30℃干燥5min，然后烘箱40℃鼓风干燥箱干燥2h。④物料总混合：三维混合机内，加入乳酸和乳酸钙颗粒、原料、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素，混合20分钟，加入硬脂酸镁，混合2min。⑤压片，包装。实施例5对实施例1-4的样品进行稳定性留样，测定杂质A的变化情况。

权利要求：1.克霉唑阴道片的制备方法，其特征在于将乳酸、乳酸钙和淀粉单独制粒，并对该颗粒进行包衣，而后加入原料及其他辅料，混合后压片。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于颗粒包衣液含有控释材料甲基丙烯酸酯共聚物。3.根据权利要求2所述包衣液，其特征在于控释材料选自尤特奇EPO或尤特奇E100。4.根据权利要求2所述包衣液，其特征在于由控释材料、润湿剂、增塑剂、抗粘剂和溶剂组成。5.根据权利要求2所述包衣液，其特征在于固含物浓度为10-20%，用量为底物重量的30-40%。6.根据权利要求4所述的润湿剂选自十二烷基硫酸钠、吐温，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯，抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，溶剂选自水、乙醇、异丙醇、丙酮及其混合物。7.根据权利要求1所述的制备方法，其完整制备过程包括以下步骤：①粘合剂溶液的配制：处方量的乳酸溶解于羟丙甲纤维素的水溶液，为粘合剂溶液;②颗粒包衣液的配制：将包衣液组分投入溶剂中，分散使均匀;③乳酸和乳酸钙颗粒的制备：将处方用量的乳酸钙和玉米淀粉置于流化床内混合均匀，以步骤①的粘合剂溶液制粒，干燥，以步骤②的包衣液对颗粒进行包衣，物料温度25-30℃，喷液结束后降低流化程度，30℃干燥5min，然后烘箱40℃鼓风干燥箱干燥2h;④物料总混合：三维混合机内，加入乳酸和乳酸钙颗粒、原料、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素，混合20分钟，加入硬脂酸镁，混合2min;⑤压片，包装。

百度查询： 南京泽恒医药技术开发有限公司 克霉唑阴道片的制备方法

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD