申请/专利权人：新特拉有限公司

申请日：2022-07-07

公开（公告）日：2024-03-05

公开（公告）号：CN117651698A

主分类号：C07D213/64

分类号：C07D213/64;A61K31/497;A61K31/513;A61K31/501;A61K31/444;A61P35/00;A61P29/00;C07D409/14;C07D405/14;C07D401/14;C07D213/72

优先权：["20210709 US 63/220,322","20220510 US 63/340,079"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.03.22#实质审查的生效;2024.03.05#公开

摘要：本文描述了MK2抑制剂和包含所述抑制剂的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗自身免疫病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢病症、肿瘤病症和心血管或脑血管病症。

主权项：1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体： 其中：环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R10独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC＝ORa、-OC＝OORb、-OC＝ONRcRd、-SH、-SRa、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-S＝O2NRcRd、-NRcRd、-NRbC＝ONRcRd、-NRbC＝ORa、-NRbC＝OORb、-NRbS＝O2Ra、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R10a取代；或者同一原子上的两个R10一起形成氧代基；每个R10a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC＝ORa、-OC＝OORb、-OC＝ONRcRd、-SH、-SRa、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-S＝O2NRcRd、-NRcRd、-NRbC＝ONRcRd、-NRbC＝ORa、-NRbC＝OORb、-NRbS＝O2Ra、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一原子上的两个R10a一起形成氧代基；n为1-4；R1和R2独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；或者R1和R2一起形成氧代基；或者R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；X为-CR32-、-NR4-、-O-或-S-；每个R3独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；或者两个R3一起形成氧代基；R4为氢、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；R5为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；R6为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；R7为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC＝ORa、-OC＝OORb、-OC＝ONRcRd、-SH、-SRa、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-S＝O2NRcRd、-NRcRd、-NRbC＝ONRcRd、-NRbC＝ORa、-NRbC＝OORb、-NRbS＝O2Ra、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R11a取代；或者同一原子上的两个R11一起形成氧代基；每个R11a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC＝ORa、-OC＝OORb、-OC＝ONRcRd、-SH、-SRa、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-S＝O2NRcRd、-NRcRd、-NRbC＝ONRcRd、-NRbC＝ORa、-NRbC＝OORb、-NRbS＝O2Ra、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一原子上的两个R11a一起形成氧代基；m为1-4；环C为N-连接吡啶酮、N-连接嘧啶酮、N-连接吡嗪酮、N-连接哒嗪酮、N-连接二氢咪唑酮、N-连接四氢嘧啶酮、N-连接哌嗪酮或N-连接四氢哒嗪酮；每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC＝ORa、-OC＝OORb、-OC＝ONRcRd、-SH、-SRa、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-S＝O2NRcRd、-S＝O＝NRbRa、-SiRcRdORb、-NRcRd、-NRbC＝ONRcRd、-NRbC＝ORa、-NRbC＝OORb、-NRbS＝O2Ra、-C＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基环烷基、C1-C6亚烷基杂环烷基、C1-C6亚烷基芳基或C1-C6亚烷基杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代；每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC＝ORa、-OC＝OORb、-OC＝ONRcRd、-SH、-SRa、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-S＝O2NRcRd、-NRcRd、-NRbC＝ONRcRd、-NRbC＝ORa、-NRbC＝OORb、-NRbS＝O2Ra、-C＝ORa、-C＝OC＝ORa、-C＝OORb、-C＝ONRcRd、-C＝OC＝ONRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一原子上的两个R12a一起形成氧代基；p为1-4；每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基环烷基、C1-C6亚烷基杂环烷基、C1-C6亚烷基芳基或C1-C6亚烷基杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S＝OCH3、-S＝O2CH3、-S＝O2NH2、-S＝O2NHCH3、-S＝O2NCH32、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基环烷基、C1-C6亚烷基杂环烷基、C1-C6亚烷基芳基或C1-C6亚烷基杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S＝OCH3、-S＝O2CH3、-S＝O2NH2、-S＝O2NHCH3、-S＝O2NCH32、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；和每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基环烷基、C1-C6亚烷基杂环烷基、C1-C6亚烷基芳基或C1-C6亚烷基杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S＝OCH3、-S＝O2CH3、-S＝O2NH2、-S＝O2NHCH3、-S＝O2NCH32、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S＝OCH3、-S＝O2CH3、-S＝O2NH2、-S＝O2NHCH3、-S＝O2NCH32、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S＝OCH3、-S＝O2CH3、-S＝O2NH2、-S＝O2NHCH3、-S＝O2NCH32、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S＝OCH3、-S＝O2CH3、-S＝O2NH2、-S＝O2NHCH3、-S＝O2NCH32、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；或者两个Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S＝OCH3、-S＝O2CH3、-S＝O2NH2、-S＝O2NHCH3、-S＝O2NCH32、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-C＝OCH3、-C＝OOH、-C＝OOCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基。

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