申请/专利权人：阿塞勒隆制药公司

申请日：2017-10-05

公开（公告）日：2024-03-22

公开（公告）号：CN110036025B

主分类号：C07K14/71

分类号：C07K14/71;C07K16/46;A61K38/17;A61P7/06

优先权：["20161005 US 62/404,718"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.22#授权;2019.11.01#实质审查的生效;2019.07.19#公开

摘要：在某些方面，本发明提供了用于调节促进或抑制红细胞或组织如骨、软骨、肌肉、脂肪和或神经元组织的生长的组合物和方法。本发明还提供了筛选调节ActRIIB蛋白和或ActRIIB配体的活性的化合物的方法。本文提供的组合物和方法可用于治疗与ActRIIB蛋白和或ActRIIB配体的异常活性相关的疾病。

主权项：1.一种ActRIIB-Fc融合蛋白，其包含变体ActRIIB多肽，所述变体ActRIIB多肽由SEQIDNO：2的氨基酸20-29中的任一个处开始并且在SEQIDNO：2的氨基酸119-134中的任一个处结束的氨基酸序列组成，除了在对应于SEQIDNO：2的位置82的位置处为赖氨酸，其中所述蛋白进一步包含Fc多肽结构域，其中所述蛋白维持对激活素A和GDF11的抑制，并且与具有野生型ActRIIB细胞外结构域多肽的融合蛋白相比，对BMP9的抑制效力较弱。

全文数据：变体ActRIIB蛋白及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月5日提交的美国临时申请号62404,718的优先权权益。前述申请的说明书通过引用以其全文并入本文。背景技术转化生长因子-βTGF-β超家族包括多种生长因子，这些生长因子具有共同的序列元件和结构基序。已知这些蛋白质对脊椎动物和无脊椎动物中的多种细胞类型发挥生物学作用。该超家族的成员在胚胎发育过程中在模式形成和组织特化中发挥重要作用，并且可以影响多种分化过程，包括脂肪生成、肌生成、软骨形成、心脏发生、造血、神经发生和上皮细胞分化。该家族分为两个一般分支：BMPGDF和TGF-β激活素BMP10分支，其成员具有多种多样的、通常互补的效应。通过操纵TGF-β家族的成员的活性，通常有可能在生物体中引起显著生理变化。例如，皮埃蒙特牛和比利时蓝牛品种在GDF8也称为肌肉生长抑制素基因中携带功能丧失性突变，该功能丧失性突变导致肌肉质量显著增加。Grobet等人,NatGenet.1997,171:71-4。此外，在人类中，GDF8的无活性等位基因与增加的肌肉质量并且据报道与异常强度相关。Schuelke等人,NEnglJMed2004,350:2682-8。红细胞水平、骨、软骨和其他组织的变化可以通过激动或拮抗由适当的TGF-β家族成员介导的信号传导来实现。因此，需要充当TGF-β信号传导的有效调节剂的药剂。发明内容在某些方面，本公开文本提供了变体ActRIIB多肽，特别是变体ActRIIB同多聚体蛋白和变体ActRIIB异多聚体蛋白。如实施例所证明的，已经鉴定了对一种或多种ActRIIB结合配体展示出改变的结合亲和力的若干变体ActRIIB多肽。鉴定了降低和增加配体结合活性的ActRIIB变体。在各种应用中，与相应的未修饰的ActRIIB多肽相比，此类变体对于选择性地增加或减少配体特别有用。例如，实施例进一步证明一些变体ActRIIB多肽具有各种体内作用，包括例如增加体重例如肌肉质量以及增加红细胞和血红蛋白水平的能力。因此，变体ActRIIB多肽应该适用于各种治疗应用，包括例如本文描述的那些。在某些方面，本公开文本涉及变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与在SEQIDNO:2的氨基酸20-29中的任一个例如20、21、22、23、24、25、26、27、28或29处开始并且在SEQIDNO:2的氨基酸109-134中的任一个例如109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中该多肽包含在SEQIDNO:2的选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：K55、F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80和F82；以及包含一种或多种此类ActRIIB多肽的异多聚体复合物。在一些实施方案中，该ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸29-109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸25-131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸20-134至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:12的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是K55A。在一些实施方案中，该取代是K55E。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是L79D。在一些实施方案中，该取代是L79E。在一些实施方案中，该取代是L79P。在一些实施方案中，该取代是L79A。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是F82I。在一些实施方案中，该取代是F82K。在一些实施方案中，该取代是F82A。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的A24的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是A24N。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K74的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74F。在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74I。在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74Y。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的D80的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是D80A。在一些实施方案中，该取代是D80F。在一些实施方案中，该取代是D80K。在一些实施方案中，该取代是D80G。在一些实施方案中，该取代是D80M。在一些实施方案中，该取代是D80I。在一些实施方案中，该取代是D80N。在一些实施方案中，该取代是D80R。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的R64的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是R64K。在一些实施方案中，该取代是R64N。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的P129的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是P129S。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的P130的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是P130A。在一些实施方案中，该取代是P130R。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的E37的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是E37A。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的R40的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是R40A。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的D54的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是D54A。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的R56的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是R56A。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的W78的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是W78A。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的丙氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的丙氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:34的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:36的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:37的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的异亮氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:39的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的异亮氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:40的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:42的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:43的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:45的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:46的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:48的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:49的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:50的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:51的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种变体ActRIIB多肽，该变体ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:52的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该变体ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的谷氨酸。在某些方面，本公开文本的变体ActRIIB多肽形成同二聚体。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽可以通过共价相互作用形成异二聚体。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽可以通过非共价相互作用形成异二聚体。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽可以通过共价和非共价相互作用形成异二聚体。在某些方面，变体ActRIIB多肽包括其同多聚体例如，同二聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽包括其同多聚体以至少1x10-7M的KD结合至一种或多种TGF-β超家族配体。在一些实施方案中，该一种或多种TGF-β超家族配体选自：BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC和激活素BE。在某些方面，变体ActRIIB多肽包括其同多聚体例如同二聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽包括其同多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体的信号传导。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽包括其同多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体的Smad信号传导。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽包括其同多聚体在基于细胞的测定中抑制一种或多种TGF-β超家族配体的信号传导。在一些实施方案中，变体ActRIIB多肽包括其同多聚体抑制选自以下的一种或多种TGF-β超家族配体：BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC和激活素BE。在某些方面，本公开文本涉及包含至少一种变体ActRIIB多肽例如，本文描述的一种或多种变体ActRIIB多肽的异多聚体。例如，在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体蛋白包含第一ActRIIB多肽和第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽包含与在SEQIDNO:2的氨基酸20-29中的任一个例如20、21、22、23、24、25、26、27、28或29处开始并且在SEQIDNO:2的氨基酸109-134中的任一个例如109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且包含在对应于选自以下的SEQIDNO:2氨基酸的位置处的一个或多个氨基酸取代：A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80和F82，其中该第二ActRIIB多肽包含与在SEQIDNO:2的氨基酸20-29中的任一个例如20、21、22、23、24、25、26、27、28或29处开始并且在SEQIDNO:2的氨基酸109-134中的任一个例如109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中该第一ActRIIB多肽包含与该第二ActRIIB多肽相比不同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸29-109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸29-109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸25-131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸25-131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸20-134至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸25-131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一多肽包含与SEQIDNO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽包含与SEQIDNO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一多肽包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一多肽包含与SEQIDNO:12的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽包含与SEQIDNO:12的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是K55A。在一些实施方案中，该取代是K55E。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是L79D。在一些实施方案中，该取代是L79E。在一些实施方案中，该取代是L79P。在一些实施方案中，该取代是L79A。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是F82I。在一些实施方案中，该取代是F82K。在一些实施方案中，该取代是F82A。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的A24的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是A24N。在一些实施方案中，该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K74的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74F。在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74I。在一些实施方案中，该取代是K74A。在一些实施方案中，该取代是K74Y。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的D80的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是D80A。在一些实施方案中，该取代是D80F。在一些实施方案中，该取代是D80K。在一些实施方案中，该取代是D80G。在一些实施方案中，该取代是D80M。在一些实施方案中，该取代是D80I。在一些实施方案中，该取代是D80N。在一些实施方案中，该取代是D80R。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的R64的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是R64K。在一些实施方案中，该取代是R64N。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的P129的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是P129S。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的P130的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是P130A。在一些实施方案中，该取代是P130R。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的E37的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是E37A。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的R40的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是R40A。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的D54的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是D54A。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的R56的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是R56A。在一些实施方案中，该第一多肽包含在对应于SEQIDNO:2的W78的氨基酸位置处的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该取代是W78A。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在SEQIDNO:2的选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80和F82。例如，在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含相对于SEQIDNO:2的氨基酸序列的一个或多个氨基酸取代，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R和F82A。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰和抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体是异二聚体。在某些方面，本公开文本的ActRIIB多肽包括变体ActRIIB多肽是包含ActRIIB多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，ActRIIB多肽是ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc融合蛋白还包含位于ActRIIB多肽结构域与一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。在一些实施方案中，该接头结构域选自：TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG和GGGGS。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:24的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:29的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在一些实施方案中，该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置132处的半胱氨酸、在氨基酸位置138处的谷氨酸、在氨基酸位置144处的色氨酸以及在氨基酸位置217处的天冬氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置127处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的丝氨酸、在位置146处的丙氨酸、在氨基酸位置162处的精氨酸、在氨基酸位置179处的精氨酸以及在氨基酸位置185处的缬氨酸。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:29的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在一些实施方案中，该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置132处的半胱氨酸、在氨基酸位置138处的谷氨酸、在氨基酸位置144处的色氨酸以及在氨基酸位置217处的天冬氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置127处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的丝氨酸、在位置146处的丙氨酸、在氨基酸位置162处的精氨酸、在氨基酸位置179处的精氨酸以及在氨基酸位置185处的缬氨酸。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:30的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在一些实施方案中，该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置132处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的色氨酸和在氨基酸位置435处的精氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置127处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的丝氨酸、在氨基酸位置146处的丙氨酸以及在氨基酸位置185处的缬氨酸。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB异多聚体蛋白，该ActRIIB异多聚体蛋白包含第一ActRIIB-Fc融合蛋白和第二ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:30的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。在一些实施方案中，该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置132处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的色氨酸和在氨基酸位置435处的精氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含在氨基酸位置127处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的丝氨酸、在氨基酸位置146处的丙氨酸以及在氨基酸位置185处的缬氨酸。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含与SEQIDNO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的丙氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的丙氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的赖氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该异多聚体是异二聚体。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含与SEQIDNO:36的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的赖氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该异多聚体是异二聚体。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含与SEQIDNO:39的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的异亮氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的异亮氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的苯丙氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该异多聚体是异二聚体。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含与SEQIDNO:42的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的赖氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的赖氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的苯丙氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该异多聚体是异二聚体。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含与SEQIDNO:45的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:48的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含对应于SEQIDNO:2的79的酸性氨基酸位置。在一些实施方案中，该酸性氨基酸是天冬氨酸。在一些实施方案中，该酸性氨基酸是谷氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的酸性酸例如，天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的亮氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。在一些实施方案中，该异多聚体是异二聚体。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含与SEQIDNO:50的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:52的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含对应于SEQIDNO:2的79的酸性氨基酸位置。在一些实施方案中，该酸性氨基酸是天冬氨酸。在一些实施方案中，该酸性氨基酸是谷氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的酸性酸例如，天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的亮氨酸。在一些实施方案中，该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在一些实施方案中，该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。在某些实施方案中，本公开文本提供了一种异多聚体蛋白，该异多聚体蛋白包含本文公开文本的ActRIIB多肽中的任一种和选自以下的第二多肽：ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6、ALK7、ActRIIA、TGFBRII、BMPRII和MISRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK1多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK1多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:54或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK1多肽或其功能片段包含与SEQIDNo:54、55、56、57、60和61中的任一个的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK2多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK2多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:64或65的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK2多肽或其功能片段包含与SEQIDNo:64、65、66、67、70和71的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK3多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK3多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:74的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK3多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:74、75、76、77、80或81的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK4多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK4多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:84或85的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK4多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:84、86、85、87、88、89、92和93的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK5多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK5多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:96或97的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK5多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:96、98、97、99、100、101、104和105的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK6多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK6多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:108或110的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:108、109、110、111、112、113、116和117的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK7多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK7多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:120、121或122的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK7多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:120、123、124、125、121、126、122、127、128、129、130、133和134的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ActRIIA多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ActRIIA多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:137的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIA多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:137、138、139、140、141、144和145的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是TGFBRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该TGFBRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:204的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:161、162、160、163、164、165、166、167、172、173、174和175的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是BMPRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该BMPRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:148或149的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该BMPRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:148、150、149、151、152、153、156和157的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是MISRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该MISRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:180、181或182的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该MISRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:180、183、181、184、182和185的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些方面，本公开文本的异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体以至少1x10-7M的KD结合至一种或多种TGF-β超家族配体。在一些实施方案中，该一种或多种TGF-β超家族配体选自：BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC和激活素BE。在某些方面，本公开文本的异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体的信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体的Smad信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体在基于细胞的测定中抑制一种或多种TGF-β超家族配体的信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体抑制选自以下的一种或多种TGF-β超家族配体：BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC和激活素BE。在某些方面，本公开文本涉及ActRIIB多肽包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB多肽的同多聚体和异多聚体，该ActRIIB多肽包含选自以下的一种或多种氨基酸修饰：糖基化氨基酸、PEG化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸以及与脂质部分缀合的氨基酸。在一些实施方案中，本公开文本的ActRIIB多肽是糖基化的并且具有可从CHO细胞中的多肽获得的糖基化模式。在某些实施方案中，本公开文本提供了异多聚体蛋白，该异多聚体蛋白包含本文公开文本的ActRIIB多肽中的任一种和选自以下的第二多肽：ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6、ALK7、ActRIIA、TGFBRII、BMPRII和MISRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK1多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK1多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:54或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK1多肽或其功能片段包含与SEQIDNo:54、55、56、57、58、59、60、61、62和63中的任一个的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK2多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK2多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:64或65的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK2多肽或其功能片段包含与SEQIDNo:64、65、66、67、68、69、70、71、72和73的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK3多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK3多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:74的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK3多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:74、75、76、77、80或81的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK4多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK4多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:84或85的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK4多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:84、86、85、87、88、89、90、91、92、93、94和95的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK5多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK5多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:96或97的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK5多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:96、98、97、99、100、101、102、103、104、105、106和107的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK6多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK6多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:108或110的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118和119的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ALK7多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ALK7多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:120、121或122的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK7多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:120、123、124、125、121、126、122、127、128、129、130、131、132、133、134、135和136的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是ActRIIA多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该ActRIIA多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:137的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIA多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:137、138、139、140、141、142、143、144、145、146和147的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是TGFBRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该TGFBRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:204的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:161、162、160、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178和179的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是BMPRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该BMPRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:148或149的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该BMPRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:148、150、149、151、152、153、154、155、156、157、158和159的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二多肽是MISRII多肽或其功能片段。在一些实施方案中，该MISRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:180、181或182的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该MISRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:180、183、181、184、182、185、186、187、188、189、190、191、192和193的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些方面，本公开文本涉及药物制品，该药物制品包含ActRIIB多肽包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB多肽的同多聚体和异多聚体、药学上可接受的载体。在一些实施方案中，包含一种或多种ActRIIB异多聚体的药物制品包含少于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或少于约1％的同多聚体。在某些方面，本公开文本涉及分离的和或重组的核酸，该分离的和或重组的核酸包含如本文描述的一种或多种ActRIIB多肽的编码序列。例如，在一些实施方案中，本公开文本涉及一种分离的和或重组的核酸，该分离的和或重组的核酸与对应于SEQIDNo:3、10、31、35、38、41、44或47中的任一个的核酸序列是至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的。在一些实施方案中，本公开文本的分离的和或重组的多核苷酸序列包含与本文描述的编码序列例如，与对应于SEQIDNo:3、10、31、35、38、41、44或47中的任一个的核酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸可操作地连接的启动子序列。在一些实施方案中，本公开文本涉及载体，该载体包含本文描述的分离的和或重组的核酸例如，与对应于SEQIDNo:3、10、31、35、38、41、44或47中的任一个的核酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸。在一些实施方案中，本公开文本涉及一种细胞，该细胞包含本文描述的分离的和或重组的多核苷酸序列例如，与对应于SEQIDNo:3、10、31、35、38、41、44或47中的任一个的核酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸。在一些实施方案中，该细胞是CHO细胞。在一些实施方案中，该细胞是COS细胞。在某些方面，本公开文本涉及制备如本文描述的ActRIIB多肽包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB多肽的同多聚体和异多聚体的方法。这种方法可以包括在适合的细胞例如CHO细胞或COS细胞中表达本文公开的核酸中的任一种。这种方法可以包括：a在适于表达可溶性ActRIIB多肽的条件下培养细胞，其中所述细胞包含ActRIIB多肽表达构建体。在一些实施方案中，该方法还包括回收表达的ActRIIB多肽。ActRIIB多肽可以使用任何熟知的用于从细胞培养物获得蛋白质的技术作为粗制、部分纯化或高度纯化的级分回收。在一些实施方案中，本公开文本涉及用于增加患者的红细胞水平或血红蛋白水平的方法，该方法包括向有需要的患者给予如本文描述的ActRIIB多肽包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB多肽的同多聚体和异多聚体。在一些实施方案中，本公开文本涉及用于治疗患者的贫血或与贫血相关的障碍例如，本文描述的那些的方法，该方法包括向有需要的患者给予如本文描述的ActRIIB多肽包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB多肽的同多聚体和异多聚体。在一些实施方案中，本公开文本涉及用于增加患者的肌肉质量和或肌肉强度的方法，该方法包括向有需要的患者给予如本文描述的ActRIIB多肽包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB多肽的同多聚体和异多聚体。在一些实施方案中，本公开文本涉及用于治疗患者的肌肉相关障碍的方法，该方法包括向有需要的患者给予如本文描述的ActRIIB包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB的同多聚体和异多聚体。在一些实施方案中，该障碍与不期望的低肌肉生长和或肌肉无力相关。此类障碍包括肌肉萎缩、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化ALS和肌肉消耗障碍例如恶病质、厌食症、DMD综合征、BMD综合征、AIDS消耗综合症、肌营养不良、神经肌肉疾病、运动神经元疾病、神经肌肉接合部位疾病和炎症性肌病。在一些实施方案中，本公开文本涉及用于降低体脂含量或降低体脂含量增加的速率的方法，以及用于治疗与不希望的体重增加相关的障碍如肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病NIDDM、心血管疾病、癌症、高血压、骨关节炎、中风、呼吸问题和胆囊疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给予如本文描述的ActRIIB包括变体ActRIIB多肽以及包含该ActRIIB的同多聚体和异多聚体。附图说明图1示出异聚蛋白复合物的示意性例子，该异聚蛋白复合物包含第一变体ActRIIB多肽表示为“X”和第二变体ActRIIB多肽表示为“Y”或未修饰的ActRIIB多肽表示为“Y”。在所示的实施方案中，该第一变体ActRIIB多肽是包含相互作用对的第一成员“C1”的融合多肽的一部分，并且第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽是包含相互作用对的第二个成员“C2”的融合多肽的一部分。适合的相互作用对包括例如，重链和或轻链免疫球蛋白相互作用对、截短及其变体，如本文描述的那些[例如，Spiess等人2015MolecularImmunology672A:95-106]。在每个融合多肽中，接头可以位于第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽与相互作用对的相应成员之间。相互作用对的第一成员和第二成员可以是非引导的，这意味着该对的成员可以彼此缔合或自我缔合而无实质性偏好，并且它们可以具有相同或不同的氨基酸序列。参见图1A。可替代地，相互作用对可以是引导不对称对，这意味着该对的成员优先彼此缔合而不是自我缔合。参见图1B。图2示出人ActRIIA和人ActRIIB的细胞外结构域的比对，其中本文中基于多个ActRIIB和ActRIIA晶体结构的复合分析被推断为直接接触配体的残基用方框表示。图3示出没有其细胞内结构域的各种脊椎动物ActRIIB前体蛋白、没有其细胞内结构域的人ActRIIA前体蛋白和共有ActRII前体蛋白的多重序列比对。图4示出使用Clustal2.1的来自人IgG同种型的Fc结构域的多重序列比对。铰链区域由虚线下划线表示。双下划线表示在IgG1SEQIDNO:13Fc中工程化以促进不对称链配对的位置和相对于其他同种型IgG4SEQIDNO:17、IgG2SEQIDNO:14和IgG3SEQIDNO:15的相应位置的例子。图5示出人ActRIIB细胞外结构域多肽的氨基酸序列SEQIDNO:1，其中编号是基于天然人ActRIIB前体序列参见SEQIDNO:2。图6示出人ActRIIB前体蛋白的氨基酸序列SEQIDNO:2；NCBI参考序列NP_001097.2。信号肽加下划线，细胞外结构域呈粗体也称为SEQIDNO:1，并且潜在N-连接的糖基化位点加框。图7示出编码人ActRIIB20-134细胞外结构域多肽的核酸序列。图8示出编码人ActRIIB前体蛋白的核酸序列。SEQIDNO:4由NCBI参考序列NM_001106的核苷酸25-1560组成。图9示出如通过在37℃下的表面等离子体共振测定的包含变体或未修饰的ActRIIB结构域的同二聚体Fc-融合蛋白的配体结合动力学的值。氨基酸编号是基于SEQIDNO:2。图10示出如通过在25℃下的表面等离子体共振测定的包含变体或未修饰的ActRIIB结构域的同二聚体Fc-融合蛋白的配体结合动力学的值。氨基酸编号是基于SEQIDNO:2。图11示出用运载体或包含变体或未修饰的ActRIIB结构域的同二聚体Fc-融合蛋白处理的野生型小鼠的体重相对于基线的变化。图12示出用运载体或包含变体或未修饰的ActRIIB结构域的同二聚体Fc-融合蛋白处理的野生型小鼠中的血红蛋白浓度。图13示出在第1天和第15天用ActRIIB-Fc、ActRIIA-Fc或ActRIIBF82I-Fc以9mgkg皮下处理的食蟹猴中的红细胞计数。与ActRIIB-Fc阴性对照相比，ActRIIBF82I-Fc处理使RBC计数增加与ActRIIA-Fc阳性对照情况下相似的量。具体实施方式1.概述在某些方面，本发明涉及ActRIIB多肽。如本文所用，术语“ActRIIB”是指源自任何物种的激活素受体IIB型ActRIIB蛋白和ActRIIB相关蛋白的家族。ActRIIB家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶特异性的细胞质结构域组成的所有跨膜蛋白。人ActRIIB前体蛋白的氨基酸序列示于图6SEQIDNO:2中。术语“ActRIIB多肽”用于指包含ActRIIB家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。例如，ActRIIB多肽包括源自任何已知ActRIIB的序列的多肽，其具有与ActRIIB多肽的序列至少约80％相同且优选至少85％、90％、95％、97％、99％或更大同一性的序列。在一个具体实施方案中，本发明涉及可溶性ActRIIB多肽。如本文描述，术语“可溶性ActRIIB多肽”通常是指包含ActRIIB蛋白的细胞外结构域的多肽。如本文所用，术语“可溶性ActRIIB多肽”包括ActRIIB蛋白的任何天然存在的细胞外结构域以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段和肽模拟物形式。例如，ActRIIB蛋白的细胞外结构域结合至配体并且通常是可溶的。可溶性ActRIIB多肽的例子包括图5中所示的ActRIIB细胞外结构域SEQIDNO:1以及SEQIDNO:53。可溶性ActRIIB多肽的其他例子除ActRIIB蛋白的细胞外结构域外还包含信号序列参见实施例1。信号序列可以是ActRIIB的天然信号序列，或来自另一种蛋白质的信号序列，如组织纤溶酶原激活因子TPA信号序列或蜜蜂褪黑素melatin信号序列。TGF-β信号由I型和II型丝氨酸苏氨酸激酶受体的异聚复合物介导，该异聚复合物在配体刺激后磷酸化并激活下游Smad蛋白Massagué,2000,Nat.Rev.Mol.CellBiol.1:169-178。这些I型和II型受体是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸特异性的细胞质结构域组成的所有跨膜蛋白。I型受体对于信号传导是必需的，并且II型受体是结合配体所需的。I型和II型激活素受体在配体结合后形成稳定的复合物，从而导致II型受体磷酸化I型受体。两种相关的II型受体ActRIIA和ActRIIB已被鉴定为激活素的II型受体Mathews和Vale,1991,Cell65:973-982；Attisano等人,1992,Cell68:97-108。除激活素外，ActRIIA和ActRIIB还可与若干其他TGF-β家族蛋白生物化学相互作用，包括BMP7、Nodal、GDF8和GDF11Yamashita等人,1995,J.CellBiol.130:217-226；Lee和McPherron,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98:9306-9311；Yeo和Whitman,2001,Mol.Cell7:949-957；Oh等人,2002,GenesDev.16:2749-54。申请人已经发现可溶性ActRIIA-Fc融合蛋白和ActRIIB-Fc融合蛋白在体内具有显著不同的作用，其中ActRIIA-Fc对骨具有主要作用，并且ActRIIB-Fc对骨骼肌具有主要作用。在某些实施方案中，本发明涉及用主题ActRIIB多肽例如，可溶性ActRIIB多肽拮抗ActRIIB受体的配体也称为ActRIIB配体。因此，本发明的组合物和方法适用于治疗与ActRIIB受体的一种或多种配体的异常活性相关的障碍。ActRIIB受体的示例性配体包括一些TGF-β家族成员，如激活素、Nodal、GDF8、GDF11和BMP7。激活素是二聚体多肽生长因子并且属于TGF-β超家族。存在为两种密切相关的β亚基βAβA、βBβB和βAβB的同二聚体异二聚体的三种激活素A、B和AB。在TGF-β超家族中，激活素是能够刺激卵巢和胎盘细胞中的激素产生、支持神经元细胞存活、依赖于细胞类型有利地或不利地影响细胞周期进展并且至少在两栖动物胚胎中诱导中胚层分化的独特且多功能的因子DePaolo等人,1991,ProcSocEpBiolMed.198:500-512；Dyson等人,1997,CurrBiol.7:81-84；Woodruff,1998,BiochemPharmacol.55:953-963。此外，发现从刺激的人单核细胞白血病细胞分离的红细胞分化因子EDF与激活素A相同Murata等人,1988,PNAS,85:2434。提出激活素A充当骨髓中红细胞生成的天然调控因子。在若干组织中，激活素信号传导被其相关的异二聚体抑制素拮抗。例如，在从垂体释放卵泡刺激素FSH期间，激活素促进FSH分泌和合成，而抑制素阻止FSH分泌和合成。可以调控激活素生物活性和或结合至激活素的其他蛋白质包括卵泡抑素FS、卵泡抑素相关蛋白FSRP、α2-巨球蛋白、Cerberus和内皮糖蛋白。Nodal蛋白具有在中胚层和内胚层诱导和形成中的功能，以及在早期胚胎发生中轴心结构如心脏和胃的随后组构。已经证明，发育中脊椎动物胚胎中的背部组织主要促成脊索和脊索前板的轴心结构，同时它募集周围细胞以形成非轴心胚胎结构。Nodal显现通过I型和II型受体以及称为Smad蛋白的细胞内效应物发出信号。最近的研究支持ActRIIA和ActRIIB充当Nodal的II型受体的观点Sakuma等人,GenesCells.2002,7:401-12。提出Nodal配体与它们的辅因子例如cripto相互作用以激活I型激活素和II型受体，其使Smad2磷酸化。Nodal蛋白参与对早期脊椎动物胚胎至关重要的许多事件，包括中胚层形成、前轴模式化和左右轴特化。实验证据表明，Nodal信号传导激活pAR3-Lux，其是之前已显示出特异性地响应于激活素和TGF-β的一种荧光素酶报告基因。然而，Nodal不能诱导pTlx2-Lux，其是一种特异性地响应于骨形态发生蛋白的报告基因。最近的结果提供直接的生化证据，即Nodal信号传导由激活素-TGF-β途径Smad、Smad2和Smad3介导。进一步证据表明，细胞外cripto蛋白是Nodal信号传导所需的，从而使其不同于激活素或TGF-β信号传导。生长和分化因子-8GDF8也称为肌肉生长抑制素。GDF8是骨骼肌质量的负调控因子。GDF8在发育中的和成年的骨骼肌中高度表达。转基因小鼠中的GDF8无效突变的特征在于骨骼肌的显著肥大和增生McPherron等人,Nature,1997,387:83-90。骨骼肌质量的类似增加在牛Ashmore等人,1974,Growth,38:501-507；Swatland和Kieffer,J.Anim.Sci.,1994,38:752-757；McPherron和Lee,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997,94:12457-12461；以及Kambadur等人,GenomeRes.,1997,7:910-915并且引人注目地在人Schuelke等人,NEnglJMed2004；350:2682-8中的GDF8的天然存在的突变中是明显的。研究还表明，与人HIV感染相关的肌肉消耗伴随GDF8蛋白表达的增加Gonzalez-Cadavid等人,PNAS,1998,95:14938-43。另外，GDF8可以调节肌肉特异性酶例如肌酸激酶的产生并调节成肌细胞增殖WO0043781。GDF8前肽可以非共价结合至成熟GDF8结构域二聚体，从而使其生物活性失活Miyazono等人1988J.Biol.Chem.,263:6407-6415；Wakefield等人1988J.Biol.Chem.,263；7646-7654；以及Brown等人1990GrowthFactors,3:35-43。结合至GDF8或结构相关蛋白并抑制其生物活性的其他蛋白质包括卵泡抑素以及可能的卵泡抑素相关蛋白Gamer等人1999Dev.Biol.,208:222-232。生长和分化因子-11GDF11也称为BMP11是分泌的蛋白质McPherron等人,1999,Nat.Genet.22:260-264。GDF11在小鼠发育期间在尾芽、肢芽、上颌弓和下颌弓以及背根神经节中表达Nakashima等人,1999,Mech.Dev.80:185-189。GDF11在使中胚层和神经组织模式化中起独特作用Gamer等人,1999,DevBiol.,208:222-32。显示GDF11是发育中小鸡肢体中软骨形成和肌生成的负调控因子Gamer等人,2001,DevBiol.229:407-20。GDF11在肌肉中的表达也表明其在以与GDF8类似的方式调控肌肉生长中的作用。此外，GDF11在脑中的表达表明GDF11也可能具有与神经系统的功能相关的活性。令人感兴趣的是，发现GDF11抑制嗅上皮中的神经发生Wu等人,2003,Neuron.37:197-207。因此，GDF11可以在诸如肌肉疾病和神经变性疾病例如，肌萎缩侧索硬化的疾病的治疗中具有体外和体内应用。众所周知骨形态发生蛋白BMP7也称为成骨蛋白-1OP-1可诱导软骨和骨形成。此外，BMP7调控多种生理过程。例如，BMP7可能是导致上皮骨生成现象的骨诱导因子。还发现BMP7在钙调控和骨稳态中起作用。与激活素一样，BMP7结合至II型受体ActRIIA和IIB。然而，BMP7和激活素将不同的I型受体募集到异聚受体复合物中。观察到的主要BMP7I型受体是ALK2，而激活素仅结合至ALK4ActRIIB。BMP7和激活素引发不同的生物应答并激活不同的Smad途径Macias-Silva等人,1998,JBiolChem.273:25628-36。在某些方面，本发明涉及某些ActRIIB多肽例如，可溶性ActRIIB多肽在与ActRIIB活性相关的任何过程中通常拮抗ActRIIB配体信号传导的用途。任选地，本发明的ActRIIB多肽可以拮抗ActRIIB受体的一种或多种配体，如激活素、Nodal、GDF8和GDF11，并且因此可以适用于治疗另外的障碍。因此，本发明考虑使用ActRIIB多肽治疗或预防与ActRIIB或ActRIIB配体的异常活性相关的疾病或病症。ActRIIB或ActRIIB配体参与许多关键生物过程的调控。由于它们在这些过程中的关键功能，所以它们可以是治疗干预的理想靶标。例如，ActRIIB多肽例如，可溶性ActRIIB多肽可以用于治疗人或动物障碍或病症。此类障碍或病症的例子包括但不限于代谢障碍，如2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、代谢综合征例如，X综合征和由创伤例如，烧伤或氮不平衡诱导的胰岛素抵抗；脂肪组织障碍例如，肥胖症；肌肉和神经肌肉障碍，如肌营养不良包括杜氏肌营养不良；肌萎缩侧索硬化ALS；肌肉萎缩；器官萎缩；虚弱；腕管综合症；充血性阻塞性肺病；以及少肌症、恶病质和其他肌肉消耗综合症。其他例子包括骨质疏松症，尤其是老年人和或绝经后妇女；糖皮质激素诱导的骨质疏松症；骨质减少；骨关节炎；以及骨质疏松症相关的骨折。另外的例子包括由于长期糖皮质激素治疗所致的低骨量、过早性腺衰竭、雄激素抑制、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺机能亢进、营养缺乏和神经性厌食症。这些障碍和病症在下面的“示例性治疗用途”中论述。本说明书中使用的术语在本发明的上下文中以及在使用每个术语的具体上下文中通常具有其在本领域中的普通含义。在下文或说明书的其他地方论述某些术语，以在描述本发明的组合物和方法以及如何制备和使用它们时向从业者提供额外的指导。任何术语使用的范围或含义将从使用该术语的特定上下文中变得清楚。“约”和“大约”一般应指在给定测量性质或准确性下测量的数量的可接受的误差程度。典型地，示例性的误差程度在给定值或值范围的20％％以内，优选在10％以内，并且更优选在5％以内。可替代地，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以是指在一个数量级之内的值，优选在给定值的5倍并且更优选在2倍之内。除非另有说明，否则本文给出的数字量是近似的，意味着在没有特意说明时可以对术语“约”和“大约”进行推断。本发明的方法可以包括将序列相互比较的步骤，包括将未修饰的野生型序列与一种或多种突变体序列变体相互比较。此类比较典型地包括聚合物序列的比对，例如，使用本领域中熟知的序列比对程序和或算法例如，BLAST、FASTA和MEGALIGN，仅举几例。熟练的技术人员可以容易地理解，在此类比对中，当突变含有残基插入或缺失时，序列比对将在不含该插入的或缺失的残基的聚合物序列中引入“空位”典型地用短划线或“A”表示。“同源”在所有其语法形式和拼写变型中是指具有“共同进化起源”的两种蛋白质之间的关系，包括来自相同生物体物种中的超家族的蛋白质，以及来自不同生物体物种的同源蛋白质。此类蛋白质以及它们的编码核酸具有如通过它们的序列相似性而反映的序列同源性，该序列相似性是就相似性百分比而论，或是就特定残基或基序和保守位置的存在而论。术语“序列相似性”在其所有语法形式中是指核酸或氨基酸序列之间的同一性或对应性程度，该核酸或氨基酸序列可以或可以不具有共同的进化起源。然而，在通常的用法和本申请中，术语“同源的”当用诸如“高度”的副词修饰时，可以指序列相似性，并且可以或可以不涉及共同的进化起源。“激动”在所有其语法形式中是指激活蛋白质和或基因的过程例如，通过激活或扩增该蛋白质的基因表达或通过诱导无活性蛋白质进入活性状态或增加蛋白质和或基因的活性。“拮抗”在所有其语法形式中是指抑制蛋白质和或基因的过程例如，通过抑制或减少该蛋白质的基因表达或通过诱导活性蛋白质进入无活性状态或降低蛋白质和或基因的活性。在说明书和权利要求书通篇中与数值结合使用的术语“约”和“大约”表示本领域技术人员熟知并可接受的精确度区间。一般来说，这种精确度区间是±10％，可替代地，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以是指在一个数量级之内的值，优选给定值的≤5倍且更优选≤2倍。本文公开的数字范围包括限定范围的数字。术语“一个种aan”包括复数指示物，除非使用该术语的上下文另有明确规定。术语“一个种aan”以及术语“一个种或多个种oneormore”和“至少一个种atleastone”可以在本文中互换使用。此外，当在本文中使用时将“和或”视为对两个或更多个指定特征或组分中的每一者具有或不具有另一者的具体公开文本。因此，如在此在措词如“A和或B”中所使用的术语“和或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”单独、以及“B”单独。类似地，如在措词如“A、B和或C”中所使用的术语“和或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A单独；B单独；以及C单独。2.ActRIIB多肽在某些方面，本发明涉及ActRIIB变体多肽例如，可溶性ActRIIB多肽。任选地，片段、功能变体和修饰的形式具有与其相应的野生型ActRIIB多肽相似或相同的生物活性。例如，本发明的ActRIIB变体可以结合至并抑制ActRIIB配体例如，激活素A、激活素AB、激活素B、Nodal、GDF8、GDF11或BMP7的功能。任选地，ActRIIB多肽调节诸如骨、软骨、肌肉或脂肪的组织的生长。ActRIIB多肽的例子包括人ActRIIB前体多肽SEQIDNO:2和可溶性人ActRIIB多肽例如，SEQIDNO:1、5、6和12。本公开文本鉴定ActRIIB的功能活性部分和变体。申请人已经确定具有Hilden等人Blood.1994年4月15日；838:2163-70披露的序列的Fc融合蛋白其具有在对应于SEQIDNO:2的氨基酸64的位置处的丙氨酸A64对激活素和GDF11具有相对低的亲和力。相比之下，在位置64R64处具有精氨酸的相同Fc融合蛋白在低纳摩尔至高皮摩尔范围内对激活素和GDF-11具有亲和力。因此，在本公开文本中，将具有R64的序列用作人ActRIIB的野生型参考序列。Attisano等人Cell.1992Jan10；681:97-108表明ActRIIB的细胞外结构域的C-末端处的脯氨酸结的缺失降低受体对激活素的亲和力。WO2008097541中披露的数据表明含有SEQIDNO:2的氨基酸20-119的ActRIIB-Fc融合蛋白“ActRIIB20-119-Fc”相对于ActRIIB20-134-Fc具有降低的与GDF11和激活素的结合，该ActRIIB20-134-Fc包含脯氨酸结区域和完整的近膜结构域。然而，即使脯氨酸结区域被破坏，ActRIIB20-129-Fc蛋白质仍保留相对于野生型相似、但略微降低的活性。因此，在氨基酸134、133、132、131、130和129处终止的ActRIIB细胞外结构域都预期是活性的，但在134或133处终止的构建体可能是活性最高的。类似地，残基129-134中的任一个处的突变不预期通过大的边缘改变配体结合亲和力。为了支持这一点，P129和P130的突变基本上不会降低配体结合。因此，ActRIIB-Fc融合蛋白可以早于氨基酸109最终的半胱氨酸结束，然而，预期在109和119处或之间结束的形式具有降低的配体结合。氨基酸119保守性较差，并且因此容易地改变或截短。结束于128或更晚处的形式保留配体结合活性。结束于119和127处或之间的形式将具有中间结合能力。根据临床或实验设置，可能需要使用任何这些形式。在ActRIIB的N-末端，预期从氨基酸29或之前开始的蛋白质将保留配体结合活性。氨基酸29代表初始半胱氨酸。位置24处的丙氨酸至天冬酰胺突变引入N-连接的糖基化序列而实质上不影响配体结合。这证实了信号裂解肽与对应于氨基酸20-29的半胱氨酸交联区域之间的区域中的突变是良好耐受的。具体地说，在位置20、21、22、23和24处开始的构建体将保留活性，并且在位置25、26、27、28和29处开始的构建体也预期保留活性。数据显示在WO2008097541中，其出人意料地展示在22、23、24或25处开始的构建体将具有最高活性。总之，ActRIIB的活性部分包含SEQIDNO:2的氨基酸29-109，并且构建体可以例如在对应于氨基酸20-29的残基处开始并且在对应于氨基酸109-134的位置处结束。其他例子包括在20-29或21-29的位置处开始并在119-134、119-133或129-134、129-133的位置处结束的构建体。其他例子包括在20-24或21-24或22-25的位置处开始并在109-134或109-133、119-134或119-133或129-134或129-133的位置处结束的构建体。还考虑了这些范围内的变体，特别是与SEQIDNO:4的相应部分具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性的那些变体。本公开文本包括复合ActRIIB结构的分析结果，如图2所示，从而证明配体结合口袋由残基Y31、N33、N35、L38至T41、E47、E50、Q53至K55、L57、H58、Y60、S62、K74、W78至N83、Y85、R87、A92和E94至F101定义。在这些位置，预期保守突变将被耐受，但是K74A突变是良好耐受的，R40A、K55A、F82A以及位置L79处的突变也是如此。R40是非洲爪蟾中的K，从而表明该位置处的碱性氨基酸将是耐受的。Q53是牛ActRIIB中的R和非洲爪蟾ActRIIB中的K，并且因此在该位置处将耐受包括R、K、Q、N和H的氨基酸。因此，活性ActRIIB变体蛋白的通式是包含氨基酸29-109的蛋白质，但任选地在20-24或22-25范围内的位置处开始并且在129-134范围内的位置处结束，并且包含配体结合口袋中不超过1、2、5、10或15个保守氨基酸变化，以及在配体结合口袋中的位置40、53、55、74、79和或82处的零个、一个或多个非保守性改变。这种蛋白质可以保留与SEQIDNO:2的氨基酸29-109的序列的大于80％、90％、95％或99％序列同一性。结合口袋外部的位点在该位点处可变性可以特别良好地耐受包括细胞外结构域的氨基和羧基末端如上所述以及位置42-46和65-73。位置65N65A处的天冬酰胺至丙氨酸改变实际上改进A64背景中的配体结合，并且因此预期对R64背景中的配体结合没有不利影响。这种变化可能消除A64背景中N65处的糖基化，从而证明该区域中的显著变化可能是耐受的。虽然R64A变化被较差地耐受，但R64K良好地耐受，并且因此在位置64处可以耐受诸如H的另外碱性残基。ActRIIB几乎在所有脊椎动物中都是保守的，大部分细胞外结构域完全保守。参见图3。许多结合至ActRIIB的配体也是高度保守的。因此，来自各种脊椎动物生物体的ActRIIB序列的比较提供了对可以改变的残基的见解。因此，活性人ActRIIB变体可以包含在来自另一种脊椎动物ActRIIB的序列的相应位置处的一个或多个氨基酸，或者可以包含与人或其他脊椎动物序列中的残基类似的残基。以下例子说明用于定义活性ActRIIB变体的这种途径。L46是非洲爪蟾ActRIIB中的缬氨酸，并且因此该位置可以改变，并且任选地可以改变为另一种疏水性残基，如V、I或F；或非极性残基，如A。E52是非洲爪蟾中的K，从而表明该位点可以耐受各种变化，包括极性残基，如E、D、K、R、H、S、T、P、G、Y和可能的A。T93是非洲爪蟾中的K，从而表明在该位置处耐候广泛结构变异，其中极性残基是有利的，如S、K、R、E、D、H、G、P、G和Y。F108是非洲爪蟾中的Y，并且因此应该耐受Y或其他疏水性基团，如I、V或L。E111是非洲爪蟾中的K，从而表明在该位置将耐受带电残基，包括D、R、K和H，以及Q和N。R112是非洲爪蟾中的K，从而表明该位置处耐受碱性残基，包括R和H。位置119处的A是相对较差保守的，并且在啮齿动物中表现为P而在非洲爪蟾中表现为V，因此在该位置实质上应该耐受任何氨基酸。WO2008097541中披露的数据表明，相对于ActRIIBR64-Fc形式，添加另外的N-连接糖基化位点N-X-ST不影响ActRIIB-Fc融合蛋白的活性。其他NXTS序列在42-44NQS和65-67NSS中发现，尽管后者可能不能在位置64用R有效糖基化。N-X-ST序列通常可以在图2中定义的配体结合口袋外部的位置处引入。用于引入非内源性N-X-ST序列的特别适合的位点包括氨基酸20-29、20-24、22-25、109-134、120-134或129-134。还可以将N-X-ST序列引入ActRIIB序列与Fc或其他融合组分之间的接头中。通过在相对于预先存在的S或T的正确位置中引入N，或者通过在对应于预先存在的N的位置处引入S或T，可以用最小的努力引入这种位点。因此，将产生N-连接的糖基化位点的理想改变是：A24N、R64N、S67N可能与N65A改变组合、E106N、R112N、G120N、E123N、P129N、A132N、R112S和R112T。由于糖基化提供的保护作用，预测为糖基化的任何S可以改变为T而不产生免疫原性位点。同样地，预测为糖基化的任何T可以改变为S。因此，考虑改变S67T和S44T。同样，在A24N变体中，可以使用S26T改变。因此，ActRIIB变体可以包括一个或多个另外的非内源性N-连接的糖基化共有序列。可以改变位置L79以赋予改变的激活素-肌肉生长抑制素GDF-11结合特性。L79A或L79P比激活素结合更大程度地降低GDF-11结合。L79E或L79D保留GDF-11结合。值得注意的是，L79E和L79D变体具有大大降低的激活素结合。体内实验表明，这些非激活素受体保留增加肌肉质量的显著能力，但显示对其他组织的降低的作用。这些数据证明用于获得对激活素具有降低的作用的多肽的可取性和可行性。所描述的变化可以按各种方式组合。另外，本文描述的诱变程序的结果表明ActRIIB中存在通常有益于保守的氨基酸位置。这些包括位置64碱性氨基酸、位置80酸性或疏水性氨基酸、位置78疏水性，并且特别是色氨酸、位置37酸性，并且特别是天冬氨酸或谷氨酸、位置56碱性氨基酸、位置60疏水性氨基酸，特别是苯丙氨酸或酪氨酸。因此，在本文公开文本的每种变体中，本公开文本提供了可能保守的氨基酸的框架。可能需要保守的其他位置如下：位置52酸性氨基酸、位置55碱性氨基酸、位置81酸性、98极性或带电，特别是E、D、R或K。在某些实施方案中，ActRIIB多肽的分离的片段可以通过筛选从编码ActRIIB多肽的核酸例如，SEQIDNO:3和4的相应片段重组产生的多肽来获得。另外，片段可以使用本领域中已知的技术化学地合成，如常规Merrifield固相f-Moc或t-Boc化学。可以产生重组或通过化学合成片段并测试以鉴定能够起作用的那些肽基片段，例如作为ActRIIB蛋白或ActRIIB配体的拮抗剂抑制剂或激动剂激活剂。在某些实施方案中，ActRIIB多肽的功能变体具有与选自SEQIDNO:1、2和53的氨基酸序列至少75％相同的氨基酸序列。在某些情况下，该功能变体具有与选自SEQIDNO:1、2和53的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本发明考虑出于增强治疗功效或稳定性例如离体保质期和对体内蛋白水解降解的抗性的此类目的，通过修饰ActRIIB多肽的结构来制备功能性变体。修饰的ActRIIB多肽也可以例如通过氨基酸取代、缺失或添加来产生。例如，合理地预期用异亮氨酸或缬氨酸单独置换亮氨酸、用谷氨酸单独置换天冬氨酸、用丝氨酸单独置换苏氨酸或用结构上相关的氨基酸类似地置换氨基酸例如，保守突变将不会对所得分子的生物活性具有重大影响。保守性置换是在它们的侧链中相关的氨基酸的家族内发生的那些置换。通过评估变体ActRIIB多肽以类似于野生型ActRIIB多肽的方式在细胞中产生应答或者以类似于野生型的方式结合至一种或多种配体如激活素、GDF11或GDF8的能力，可以容易地确定ActRIIB多肽的氨基酸序列中的变化是否产生功能同源物。在某些具体实施方案中，本发明考虑在ActRIIB多肽的细胞外结构域也称为配体结合结构域中进行突变，以使得变体或突变体ActRIIB多肽具有改变的配体结合活性例如，结合亲和力或结合选择性。在某些情况下，此类变体ActRIIB多肽对特定配体具有改变的升高的或降低的结合亲和力。在其他情况下，该变体ActRIIB多肽对它们的配体具有改变的结合选择性。在某些实施方案中，本发明考虑ActRIIB多肽的特定突变以改变该多肽的糖基化。ActRIIB多肽中的示例性糖基化位点示于图6中。可以选择此类突变以引入或消除一个或多个糖基化位点，如O-连接或N-连接的糖基化位点。天冬酰胺连接的糖基化识别位点通常包含三肽序列，天冬酰胺-X-苏氨酸其中“X”是任何氨基酸，其通过适当的细胞糖基化酶特异性地识别。也可以通过对野生型ActRIIB多肽的序列的一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基的添加或取代来进行改变对于O-连接的糖基化位点。在糖基化识别位点的第一或第三氨基酸位置中的一个或两个上的多种氨基酸取代或缺失和或在第二位置处的氨基酸缺失导致在修饰的三肽序列处的非糖基化。增加ActRIIB多肽上碳水化合物部分的数量的另一种方式是通过糖苷与ActRIIB多肽的化学或酶促偶联。取决于所使用的偶联模式，一种或多种糖可以附接至a精氨酸和组氨酸；b游离羧基；c游离巯基，如半胱氨酸的那些；d游离羟基，如丝氨酸、苏氨酸或羟基脯氨酸的那些；e芳香族残基，如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的那些；或f谷氨酰胺的酰胺基团。这些方法描述于1987年9月11日公开的WO8705330以及Aplin和Wriston1981CRCCrit.Rev.Biochem.，第259-306页中，其通过引用并入本文。除去ActRIIB多肽上存在的一个或多个碳水化合物部分可以化学和或酶促地完成。化学去糖基化可以包括，例如，ActRIIB多肽暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物。这种处理导致除连接糖N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺以外的大多数或所有糖裂解，同时留下氨基酸序列为完整的。化学去糖基化由Hakimuddin等人1987Arch.Biochem.Biophys.259:52和Edge等人1981Anal.Biochem.118:131描述。ActRIIB多肽上的碳水化合物部分的酶促裂解可以通过使用如由Thotakura等人1987Meth.Enzymol.138:350所描述的多种内切糖苷酶和外切糖苷酶达成。适当时，可以根据所用表达系统的类型调节ActRIIB多肽的序列，因为哺乳动物、酵母、昆虫和植物细胞都可以引入可受肽的氨基酸序列影响的不同糖基化模式。一般来说，用于人类的ActRIIB蛋白将在提供适当糖基化的哺乳动物细胞系如HEK293或CHO细胞系中表达，尽管预期其他哺乳动物表达细胞系也是有用的。本公开文本进一步考虑了一种产生变体、特别是ActRIIB多肽的组合变体的集合包括任选的截短变体的方法；组合突变体的库对于鉴定功能性变体序列特别有用。筛选此类组合文库的目的可以是产生例如ActRIIB多肽变体，该ActRIIB多肽变体具有改变的特性，如改变的药代动力学或改变的配体结合。下文提供了多种筛选测定，并且此类测定可以用于评价变体。例如，可以筛选ActRIIB多肽变体结合至ActRIIB多肽以防止ActRIIB配体与ActRIIB多肽的结合的能力。ActRIIB多肽或其变体的活性也可以在基于细胞的测定或体内测定中进行测试。例如，可以评估ActRIIB多肽变体对成骨细胞或前体中骨生成中涉及的基因的表达的影响。如果需要，这可以在一种或多种重组ActRIIB配体蛋白例如BMP7的存在下进行，并且可以转染细胞以产生ActRIIB多肽和或其变体，以及任选的ActRIIB配体。同样地，可以将ActRIIB多肽给予至小鼠或其他动物，并且可以评估一种或多种骨特性，如密度或体积。还可以评价骨折的愈合率。类似地，可以例如通过如下文描述的测定在肌肉细胞、脂肪细胞和神经元细胞中测试ActRIIB多肽或其变体的活性对这些细胞的生长的任何作用。此类测定是本领域中熟知的和常规的。SMAD响应性报告基因可以用于此类细胞系中以监测对下游信号传导的影响。可以产生组合来源的变体，该变体相对于天然存在的ActRIIB多肽具有选择性效力。当从重组DNA构建体表达时，此类变体蛋白可以用于基因治疗方案中。同样地，诱变可以产生具有与相应的野生型ActRIIB多肽显著不同的细胞内半衰期的变体。例如，改变的蛋白质可以变得对蛋白水解降解或导致天然ActRIIB多肽的破坏或以其他方式失活的其他过程更稳定或更不稳定。此类变体和编码它们的基因可以用于通过调节ActRIIB多肽的半衰期来改变ActRIIB多肽水平。例如，短半衰期可以产生更短暂的生物学效应，并且当诱导型表达系统的一部分时，可以允许更严格地控制细胞内的重组ActRIIB多肽水平。在某些实施方案中，除ActRIIB多肽中天然存在的任何多肽外，本发明的ActRIIB多肽还可以包含翻译后修饰。此类修饰包括但不限于乙酰化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化和酰化。结果，修饰的ActRIIB多肽可以含有非氨基酸元件，如聚乙二醇、脂质、多糖或单糖和磷酸盐。可以如本文针对其他ActRIIB多肽变体所描述来测试此类非氨基酸元件对ActRIIB多肽的功能性的影响。当通过裂解新生形式的ActRIIB多肽在细胞中产生ActRIIB多肽时，翻译后加工对于蛋白质的正确折叠和或功能也可能是重要的。不同的细胞如CHO、HeLa、MDCK、293、WI38、NIH-3T3或HEK293具有特定的细胞机制和这种翻译后活性的特征性机制，并且可以进行选择以确保ActRIIB多肽的正确修饰和加工。在某些方面，ActRIIB多肽的功能变体或修饰的形式包括具有ActRIIB多肽的至少一部分和一个或多个融合结构域的融合蛋白。此类融合结构域的熟知的例子包括但不限于多组氨酸、Glu-Glu、谷胱甘肽S转移酶GST、硫氧还蛋白、蛋白A、蛋白G、免疫球蛋白重链恒定区例如Fc、麦芽糖结合蛋白MBP或人血清白蛋白。可以选择融合结构域以赋予所需的特性。例如，一些融合结构域特别适用于通过亲和色谱分离融合蛋白。出于亲和纯化的目的，使用亲和色谱的相关基质，诸如谷胱甘肽、淀粉酶和镍或钴缀合的树脂。许多此类基质可以“试剂盒”形式获得，如可与HIS6融合配偶体一起使用的PharmaciaGST纯化系统和QIAexpressTM系统Qiagen。作为另一个例子，可以选择融合结构域以便于检测ActRIIB多肽。此类检测结构域的例子包括各种荧光蛋白例如GFP以及“表位标签”，其通常是可获得特异性抗体的短肽序列。对其而言特异性单克隆抗体易于获得的熟知表位标签包括FLAG、流感病毒血凝素HA和c-myc标签。在一些情况下，融合结构域具有蛋白酶裂解位点，诸如针对因子Xa或凝血酶的裂解位点，其允许相关蛋白酶部分消化融合蛋白，从而从中释放重组蛋白。然后可以通过后续色谱分离使释放的蛋白质与融合结构域分离。在某些优选的实施方案中，ActRIIB多肽与在体内使ActRIIB多肽稳定的结构域“稳定剂”结构域融合。“稳定”是指增加血清半衰期的任何物质，无论这是因为破坏减少、肾脏清除率降低还是其他药代动力学效应。已知与免疫球蛋白的Fc部分融合赋予广泛的蛋白质所需的药代动力学特性。同样地，与人血清白蛋白的融合可以赋予所需的特性。可以选择的融合结构域的其他类型包括多聚化例如，二聚化、四聚化结构域和功能结构域赋予额外的生物学功能，如进一步刺激肌肉生长。在某些方面，本文公开的多肽可以形成同聚变体ActRIIB多肽，这意味着蛋白质复合物中的每个融合多肽链包含与复合物中任何其他此类链相同的ActRIIB变体。在某些方面，本文公开的多肽可以形成异多聚体，该异多聚体包含与至少一种未修饰的ActRIIB多肽或至少一种不同于第一种ActRIIB变体的变体ActRIIB多肽共价或非共价缔合的至少一种变体ActRIIB多肽。在某些方面，本文公开的多肽可以形成异多聚体，该异多聚体包含与至少一种TGF-β超家族I型丝氨酸苏氨酸激酶受体多肽例如，ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6和ALK7多肽包括其片段和变体共价或非共价缔合的至少一种变体ActRIIB多肽。在某些方面，本文公开的多肽可以形成异多聚体，该异多聚体包含与至少一种TGF-β超家族II型丝氨酸苏氨酸激酶受体多肽例如，ActRIIA、TGFBRII、BMPRII和MISRII包括其片段和变体共价或非共价缔合的至少一种变体ActRIIB多肽。优选地，本文公开的异聚多肽形成异二聚体，但也包括更高级异多聚体，如但不限于异三聚体、异四聚体和其他寡聚体结构。在一些实施方案中，本公开文本的变体ActRIIB多肽包含至少一个多聚化结构域。如本文所公开的，术语“多聚化结构域”是指促进至少第一多肽与至少第二多肽之间的共价或非共价相互作用的氨基酸或氨基酸序列。本文公开的变体ActRIIB多肽可以共价或非共价地连接至多聚化结构域。优选地，多聚化结构域促进第一多肽例如，变体ActRIIB多肽与第二多肽例如，未修饰的ActRIIB多肽或不同于第一多肽中存在的变体ActRIIB多肽之间的相互作用以促进异多聚体形成例如，异二聚体形成，并且任选地阻碍或以其他方式不利于同多聚体形成例如，同二聚体形成，从而增加所需异多聚体的产率参见例如图1。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ALK1-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ALK1-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ALK1-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ALK1-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ALK2-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ALK2-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ALK2-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ALK2-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ALK3-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ALK3-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ALK3-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ALK3-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ALK4-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ALK4-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ALK4-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ALK5-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ALK5-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ALK5-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ALK5-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ALK6-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ALK6-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ALK6-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ALK6-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ALK7-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ALK7-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ALK7-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ALK7-Fc:ActRIIB-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白和至少一种ActRIIA-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:ActRIIA-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:ActRIIA-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:ActRIIA-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白和至少一种BMPRII-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:BMPRII-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:BMPRII-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:BMPRII-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白和至少一种TGFBRII-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:TGFBRII-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:TGFBRII-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体例如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:TGFBRII-Fc异多聚体是异二聚体。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含至少一种ActRIIB-Fc融合蛋白和至少一种MISRII-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:MISRII-Fc异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体，如本文描述的那些。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:MISRII-Fc异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体例如本文描述的那些的信号传导。在一些实施方案中，ActRIIB-Fc:MISRII-Fc异多聚体是异二聚体。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ALK1-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ALK1-Fc融合蛋白包含ALK1结构域，该ALK1结构域包含与在SEQIDNO:54的氨基酸22-34中的任一个例如氨基酸残基22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33和34处开始、在SEQIDNO:54的氨基酸95-118中的任一个例如氨基酸残基95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117和118处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK1-Fc融合蛋白包含ALK1结构域，该ALK1结构域包含与SEQIDNO:54的氨基酸22-118至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK1-Fc融合蛋白包含ALK1结构域，该ALK1结构域包含与SEQIDNO:54的氨基酸34-95至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK1-Fc融合蛋白包含ALK1结构域，该ALK1结构域包含与SEQIDNo:54、55、56、57、58、59、60、61、62和63中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。代表性ALK1-Fc融合多肽SEQIDNO:60是如下：前导序列和接头序列加下划线。成熟ALK1-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:61是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在一些实施方案中，该ALK1-Fc融合多肽SEQIDNO:56是如下：前导序列和接头序列加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将两个氨基酸取代用天冬氨酸置换赖氨酸引入ALK1-Fc融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:56的氨基酸序列可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。该ALK1-Fc融合蛋白由以下核酸SEQIDNO:258编码：成熟ALK1-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:57是如下，并且可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及包含ALK2多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ALK2”是指来自任何物种的激活素受体样激酶-2蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ALK2蛋白的变体。本文中对ALK2的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ALK2家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ALK2多肽”包括包含ALK2家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人ALK2前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_001096.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK2多肽序列是如下：MEDEKPKVNPKLYMCVCEGLSCGNEDHCEGQQCFSSLSINDGFHVYQKGCFQVYEQGKMTCKTPPSPGQAVECCQGDWCNRNITAQLPTKGKSFPGTQNFHLESEQIDNO:65编码人ALK2前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:217中，对应于Genbank参考序列NM_001105.4的核苷酸431-1957。编码细胞外ALK2多肽的核酸序列是如SEQIDNO:218中。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ALK2多肽的异多聚体，该至少一种ALK2多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ALK2多肽的异多聚体及其用途使用的ALK2多肽是可溶性的例如，ALK2的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ALK2多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:64或65的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK2多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体复合物由至少一种ALK2多肽组成或基本上由其组成，该至少一种ALK2多肽与SEQIDNO:64或65的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ALK2-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ALK2-Fc融合蛋白包含ALK2结构域，该ALK2结构域包含与在SEQIDNO:64的氨基酸21-35中的任一个例如氨基酸残基21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34和35处开始并且在SEQIDNO:64的氨基酸99-123中的任一个例如氨基酸残基99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122和123处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK2-Fc融合蛋白包含ALK2结构域，该ALK2结构域包含与SEQIDNO:64的氨基酸35-99至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK2-Fc融合蛋白包含ALK2结构域，该ALK2结构域包含与SEQIDNO:64的氨基酸21-123至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK2-Fc融合蛋白包含ALK2结构域，该ALK2结构域包含与SEQIDNo:64、65、66、67、68、69、70、71、72和73的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK2-Fc融合蛋白使用TPA前导序列并且是如下SEQIDNO:66：信号序列和接头序列加下划线。为了促进与本文公开的某些其他Fc融合体形成异二聚体，可以将两个氨基酸取代用天冬氨酸置换赖氨酸引入融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:66的氨基酸序列可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。该ALK2-Fc融合蛋白由以下核酸SEQIDNO:244编码：成熟ALK2-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:67是如下，并且可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。在使用不对称Fc融合蛋白促进异多聚体复合物形成的另一种途径中，改变Fc结构域以引入互补的疏水性相互作用和另外的分子间二硫键。在一些实施方案中，该ALK2-Fc融合多肽SEQIDNO:70是如下：前导序列和接头序列加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代引入ALK2融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。此外，可以缺失Fc结构域的C-末端赖氨酸残基。SEQIDNO:70的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟ALK2-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:71是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及包含ALK2多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ALK2”是指来自任何物种的激活素受体样激酶-2蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ALK2蛋白的变体。本文中对ALK2的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ALK2家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ALK2多肽”包括包含ALK2家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。代表性人ALK2前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_001096.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK2多肽序列是如下：MEDEKPKVNPKLYMCVCEGLSCGNEDHCEGQQCFSSLSINDGFHVYQKGCFQVYEQGKMTCKTPPSPGQAVECCQGDWCNRNITAQLPTKGKSFPGTQNFHLESEQIDNO:65编码人ALK2前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:217中，对应于Genbank参考序列NM_001105.4的核苷酸431-1957。编码细胞外ALK2多肽的核酸序列是如SEQIDNO:218中。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ALK2多肽的异多聚体，该至少一种ALK2多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ALK2多肽的异多聚体及其用途使用的ALK2多肽是可溶性的例如，ALK2的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ALK2多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:64或65的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK2多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体复合物由至少一种ALK2多肽组成或基本上由其组成，该至少一种ALK2多肽与SEQIDNO:64或65的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的。在某些方面，本公开文本涉及包含ALK3多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ALK3”是指来自任何物种的激活素受体样激酶-3蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ALK3蛋白的变体。本文中对ALK3的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ALK3家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ALK3多肽”包括包含ALK3家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人ALK3前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_004320.2是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK3多肽序列是如下：编码人ALK3前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:219中，对应于Genbank参考序列NM_004329.2的核苷酸549-2144。信号序列加下划线，并且细胞外结构域以粗体字体表示。编码细胞外人ALK3多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:220中。活性例如，配体结合ALK3多肽的通式是包含在SEQIDNO:74的任何氨基酸位置25-31即，位置25、26、27、28、29、30或31处开始并且在SEQIDNO:74的任何氨基酸位置140-152即，140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151或152处结束的多肽的一个。参见美国专利8,338,377，其传授内容通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ALK3多肽的异多聚体，该至少一种ALK3多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ALK3多肽的异多聚体及其用途使用的ALK3多肽是可溶性的例如，ALK3的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ALK3多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含至少一种ALK3多肽，该至少一种ALK3多肽包含在SEQIDNO:74的任何氨基酸位置25-31即，位置25、26、27、28、29、30或31处开始并且在SEQIDNO:74的任何氨基酸位置140-153即，140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151或152处结束的氨基酸。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体复合物包含与SEQIDNO:74、75、76、77、80或81的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK3多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体复合物由至少一种ALK3多肽组成或基本上由其组成，该至少一种ALK3多肽与SEQIDNO:74、75、76、77、80或81的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相同的。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ALK3-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ALK3-Fc融合蛋白包含ALK3结构域，该ALK3结构域包含与在SEQIDNO:74的氨基酸24-61中的任一个例如氨基酸残基24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60和61处开始并且在SEQIDNO:74的氨基酸130-152中的任一个例如氨基酸残基130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151和152处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK3-Fc融合蛋白包含ALK3结构域，该ALK3结构域包含与SEQIDNO:74的氨基酸61-130至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK3-Fc融合蛋白包含ALK3结构域，该ALK3结构域包含与SEQIDNO:74的氨基酸24-152至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK3-Fc融合蛋白包含ALK3结构域，该ALK3结构域包含与SEQIDNo:74、75、76、77、78、79、80、81、82和83中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK3-Fc融合蛋白使用TPA前导序列并且是如下：前导序列和接头序列加下划线。为了促进ActRIIB-Fc:ALK3-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用天冬氨酸置换赖氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:76的氨基酸序列可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。该ALK3-Fc融合蛋白由以下核酸SEQIDNO:245编码。成熟ALK3-Fc融合蛋白序列是如下SEQIDNO:77，并且可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。ALK3-Fc融合多肽SEQIDNO:80的互补形式是如下：前导序列和接头加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代引入ALK3融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:80的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟ALK3-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:81是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸K。在某些方面，本公开文本涉及包含ALK4多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ALK4”是指来自任何物种的激活素受体样激酶-4蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ALK4蛋白的变体。本文中对ALK4的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ALK4家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ALK4多肽”包括包含ALK4家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人ALK4前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_004293是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外人ALK4多肽序列是如下：SGPRGVQALLCACTSCLQANYTCETDGACMVSIFNLDGMEHHVRTCIPKVELVPAGKPFYCLSSEDLRNTHCCYTDYCNRIDLRVPSGHLKEPEHPSMWGPVESEQIDNO:86编码ALK4前体蛋白的核酸序列显示于SEQIDNO:221中，对应于Genbank参考序列NM_004302.4的核苷酸78-1592。编码细胞外ALK4多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:222中。人ALK4前体蛋白序列的替代同种型，同种型CNCBIRefSeqNP_064733.3是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK4多肽序列同种型C是如下：SGPRGVQALLCACTSCLQANYTCETDGACMVSIFNLDGMEHHVRTCIPKVELVPAGKPFYCLSSEDLRNTHCCYTDYCNRIDLRVPSGHLKEPEHPSMWGPVESEQIDNO:87编码ALK4前体蛋白同种型C的核酸序列显示于SEQIDNO:223中，对应于Genbank参考序列NM_020328.3的核苷酸78-1715。编码细胞外ALK4多肽同种型C的核酸序列显示在SEQIDNO:224中。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ALK4多肽的异多聚体，该至少一种ALK4多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ALK4多肽的异多聚体及其用途使用的ALK4多肽是可溶性的例如，ALK4的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ALK4多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:84、86、85、87、88、89、92或93的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK4多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体由至少一种ALK4多肽组成或基本上由其组成，该至少一种ALK4多肽与SEQIDNO:84、86、85、87、88、89、92或93的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ALK4-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ALK4-Fc融合蛋白包含ALK4结构域，该ALK4结构域包含与在SEQIDNO:84或85的氨基酸23-34中的任一个例如氨基酸残基23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34处开始并且在SEQIDNO:84或85的氨基酸101-126中的任一个例如氨基酸残基101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125和126处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK4-Fc融合蛋白包含ALK4结构域，该ALK4结构域包含与SEQIDNO:84或85的氨基酸34-101至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK4-Fc融合蛋白包含ALK4结构域，该ALK4结构域包含与SEQIDNO:84或85的氨基酸23-126至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK4-Fc融合蛋白包含ALK4结构域，该ALK4结构域包含与SEQIDNo:84、86、85、87、88、89、90、91、92、93、94和95中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，该多肽包含如下的ALK4-Fc融合多肽SEQIDNO:88：前导序列和接头序列加下划线。为了用本公开文本的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将两个氨基酸取代用天冬氨酸置换赖氨酸引入ALK4-Fc融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:88的氨基酸序列可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。该ALK4-Fc融合蛋白由以下核酸SEQIDNO:243编码。成熟ALK4-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:89是如下，并且可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。在一些实施方案中，该ALK4-Fc融合多肽或本文公开的任何Fc融合多肽使用组织纤溶酶原激活因子TPA前导序列：MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPSEQIDNO:246。在一些实施方案中，该ALK4-Fc融合多肽SEQIDNO:92是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。前导序列和接头加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代引入ALK4融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:92的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟ALK4-Fc融合蛋白序列是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。各种ActRIIB-Fc:ALK4-Fc复合物的纯化可以通过一系列柱色谱步骤实现，包括例如以下中按任何顺序的三种或更多种：蛋白A色谱、Q琼脂糖色谱、苯基琼脂糖色谱、尺寸排阻色谱和阳离子交换色谱。可以通过病毒过滤和缓冲液交换完成纯化。在一些实施方案中，该ALK4-Fc融合多肽SEQIDNO:247是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。前导序列和接头加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代用半胱氨酸置换酪氨酸，用丝氨酸置换苏氨酸，用丙氨酸置换亮氨酸以及用缬氨酸置换酪氨酸引入ALK4融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。为了有助于ALK4-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的纯化，也可以将两个氨基酸取代用精氨酸置换天冬酰胺和用精氨酸置换天冬氨酸引入ALK4融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:247的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ALK4-Fc融合多肽由以下核酸SEQIDNO:248编码：成熟ALK4-Fc融合多肽序列是如下SEQIDNO:249，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ALK4-Fc融合多肽由以下核酸SEQIDNO:250编码：在某些实施方案中，该ALK4-Fc融合多肽是SEQIDNO:92以上所示，其含有四个氨基酸取代以引导本文公开的某些Fc融合多肽的异二聚体形成，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ALK4-Fc融合多肽由以下核酸SEQIDNO:251编码：成熟ALK4-Fc融合多肽序列是SEQIDNO:93以上所示，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ALK4-Fc融合多肽由以下核酸SEQIDNO:252编码：各种ALK4-Fc:ActRIIB-Fc复合物的纯化可以通过一系列柱色谱步骤实现，包括例如以下中按任何顺序的三种或更多种：蛋白A色谱、Q琼脂糖色谱、苯基琼脂糖色谱、尺寸排阻色谱和基于表位的亲和色谱例如，用针对ALK4或ActRIIB上的表位的抗体或功能等效的配体和多元色谱例如，用含有静电配体和疏水性配体的树脂。可以通过病毒过滤和缓冲液交换完成纯化。在某些方面，本公开文本涉及包含ALK5多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ALK5”是指来自任何物种的激活素受体样激酶-5蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ALK4蛋白的变体。本文中对ALK5的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ALK5家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ALK5多肽”包括包含ALK5家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人ALK5前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_004603.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK5多肽序列是如下：AALLPGATALQCFCHLCTKDNFTCVTDGLCFVSVTETTDKVIHNSMCIAEIDLIPRDRPFVCAPSSKTGSVTTTYCCNQDHCNKIELPTTVKSSPGLGPVELSEQIDNO:98编码ALK5前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:225中，对应于Genbank参考序列NM_004612.2的核苷酸77-1585。编码细胞外人ALK5多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:226中。人ALK5前体蛋白序列的替代同种型，同种型2NCBIRefSeqXP_005252207.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK5多肽序列同种型2是如下：AALLPGATALQCFCHLCTKDNFTCVTDGLCFVSVTETTDKVIHNSMCIAEIDLIPRDRPFVCAPSSKTGSVTTTYCCNQDHCNKIELPTTGPFSVKSSPGLGPVELSEQIDNO:99编码人ALK5前体蛋白同种型2的核酸序列显示在SEQIDNO:227中，对应于Genbank参考序列XM_005252150.1的核苷酸77-1597。编码加工的细胞外ALK5多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:228中。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ALK5多肽的异多聚体，该至少一种ALK5多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ALK5多肽的异多聚体及其用途使用的ALK5多肽是可溶性的例如，ALK5的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ALK5多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:96、98、97或99的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK5多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体复合物由至少一种ALK5多肽组成或基本上由其组成，该至少一种ALK5多肽与SEQIDNO:96、98、97或99的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ALK5-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ALK5-Fc融合蛋白包含ALK5结构域，该ALK5结构域包含与在SEQIDNO:96或97的氨基酸25-36中的任一个例如氨基酸残基25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35和36处开始并且在SEQIDNO:96或97的氨基酸106-126中的任一个例如氨基酸残基106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125和126处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK5-Fc融合蛋白包含ALK5结构域，该ALK5结构域包含与SEQIDNO:96或97的氨基酸36-106至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK5-Fc融合蛋白包含ALK5结构域，该ALK5结构域包含与SEQIDNO:96或97的氨基酸25-126至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK5-Fc融合蛋白包含ALK5结构域，该ALK5结构域包含与SEQIDNo:96、98、97、99、100、101、102、103、104、105、106和107中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。互补的ALK5-Fc融合蛋白使用TPA前导序列并且是如下SEQIDNO:100：信号序列和接头序列加下划线。为了促进ActRIIB-Fc:ALK5-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用天冬氨酸置换赖氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:100的氨基酸序列可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。该ALK5-Fc融合蛋白由以下核酸SEQIDNO:253编码。成熟ALK5-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:101是如下，并且可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。在使用不对称Fc融合蛋白促进异多聚体复合物形成的另一种途径中，改变Fc结构域以引入互补的疏水性相互作用和另外的分子间二硫键。在一些实施方案中，该ALK5-Fc融合多肽SEQIDNO:104是如下：前导序列和接头序列加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代引入ALK5融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。此外，可以缺失Fc结构域的C-末端赖氨酸残基。SEQIDNO:104的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟ALK5-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:105是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及包含ALK6多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ALK6”是指来自任何物种的激活素受体样激酶-6蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ALK6蛋白的变体。本文中对ALK6的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ALK6家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ALK6多肽”包括包含ALK6家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人ALK6前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_001194.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK6多肽序列是如下：KKEDGESTAPTPRPKVLRCKCHHHCPEDSVNNICSTDGYCFTMIEEDDSGLPVVTSGCLGLEGSDFQCRDTPIPHQRRSIECCTERNECNKDLHPTLPPLKNRDFVDGPIHHRSEQIDNO:109编码ALK6前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:229中，对应于Genbank参考序列NM_001203.2的核苷酸275-1780。编码加工的细胞外ALK6多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:230中。人ALK6前体蛋白序列的替代同种型，同种型2NCBIRefSeqNP_001243722.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK6多肽序列同种型2是如下：NFLDNMLLRSAGKLNVGTKKEDGESTAPTPRPKVLRCKCHHHCPEDSVNNICSTDGYCFTMIEEDDSGLPVVTSGCLGLEGSDFQCRDTPIPHQRRSIECCTERNECNKDLHPTLPPLKNRDFVDGPIHHRSEQIDNO:111编码人ALK6前体蛋白同种型2的核酸序列显示在SEQIDNO:231中，对应于Genbank参考序列NM_001256793.1的核苷酸22-1617。编码加工的细胞外ALK6多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:232中。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ALK6多肽的异多聚体，该至少一种ALK6多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ALK6多肽的异多聚体及其用途使用的ALK6多肽是可溶性的例如，ALK6的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ALK6多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:108、109、110或111的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK6多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体由至少一种ALK6多肽组成或基本上由其组成，该至少一种ALK6多肽与SEQIDNO:108、109、110或111的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ALK6-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ALK6-Fc融合蛋白包含ALK6结构域，该ALK6结构域包含与在SEQIDNO:108的氨基酸14-32中的任一个例如氨基酸残基14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31和32处开始并且在SEQIDNO:108的氨基酸102-126中的任一个例如氨基酸残基102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125和126处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6-Fc融合蛋白包含ALK6结构域，该ALK6结构域包含与SEQIDNO:108的氨基酸32-102至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6-Fc融合蛋白包含ALK6结构域，该ALK6结构域包含与SEQIDNO:108的氨基酸14-126至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6-Fc融合蛋白包含ALK6结构域，该ALK6结构域包含与SEQIDNo:108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118和119中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6-Fc融合蛋白包含ALK6结构域，该ALK6结构域包含与在SEQIDNO:110的氨基酸26-62中的任一个例如氨基酸残基26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61和62处开始并且在SEQIDNO:110的氨基酸132-156中的任一个例如氨基酸残基132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155和156处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6-Fc融合蛋白包含ALK6结构域，该ALK6结构域包含与SEQIDNO:110的氨基酸62-132至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK6-Fc融合蛋白包含ALK6结构域，该ALK6结构域包含与SEQIDNO:110的氨基酸26-156至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。互补的ALK6-Fc融合蛋白使用TPA前导序列并且是如下SEQIDNO:112：信号序列和接头序列加下划线。为了促进ActRIIB-Fc:ALK6-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用天冬氨酸置换赖氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:112的氨基酸序列可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。该ALK6-Fc融合蛋白由以下核酸SEQIDNO:254编码。成熟ALK6-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:113是如下，并且可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。在使用不对称Fc融合蛋白促进异多聚体复合物形成的另一种途径中，可以改变Fc结构域以引入互补的疏水性相互作用和另外的分子间二硫键。ALK6-Fc融合多肽SEQIDNO:116的互补形式是如下：前导序列和接头序列加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代引入ALK6融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。此外，可以缺失Fc结构域的C-末端赖氨酸残基。SEQIDNO:116的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟ALK6-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:117可以是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及包含ALK7多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ALK7”是指来自任何物种的激活素受体样激酶-7蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ALK7蛋白的变体。本文中对ALK7的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ALK7家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ALK7多肽”包括包含ALK7家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。已经描述了四种天然存在的人ALK7同种型。人ALK7同种型1前体蛋白NCBIRefSeqNP_660302.2的序列是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外ALK7同种型1多肽序列是如下：ELSPGLKCVCLLCDSSNFTCQTEGACWASVMLTNGKEQVIKSCVSLPELNAQVFCHSSNNVTKTECCFTDFCNNITLHLPTASPNAPKLGPMESEQIDNO:123编码人ALK7同种型1前体蛋白的核酸序列在下文显示于SEQIDNO:233中，对应于Genbank参考序列NM_145259.2的核苷酸244-1722。编码加工的细胞外ALK7多肽同种型1的核酸序列显示在SEQIDNO:234中。人ALK7的替代同种型，同种型2NCBIRefSeqNP_001104501.1的氨基酸序列以其加工形式显示如下SEQIDNO:124，其中细胞外结构域以粗体字体表示。细胞外ALK7多肽同种型2的氨基酸序列是如下：MLTNGKEQVIKSCVSLPELNAQVFCHSSNNVTKTECCFTDFCNNITLHLPTASPNAPKLGPMESEQIDNO:125。编码加工的ALK7多肽同种型2的核酸序列在下文显示于SEQIDNO:235中，对应于NCBI参考序列NM_001111031.1的核苷酸279-1607。编码细胞外ALK7多肽同种型2的核酸序列显示在SEQIDNO:236中。替代人ALK7前体蛋白，同种型3NCBIRefSeqNP_001104502.1的氨基酸序列如下所示SEQIDNO:121，其中信号肽由单下划线表示。加工的ALK7多肽同种型3的氨基酸序列是如下SEQIDNO:126。这种同种型缺乏跨膜结构域，并且因此被提出整体可溶Roberts等人,2003,BiolReprod68:1719-1726。如下文所描述预测SEQIDNO:126的N-末端变体。编码未加工的ALK7多肽前体蛋白同种型3的核酸序列显示在SEQIDNO:237中，对应于NCBI参考序列NM_001111032.1的核苷酸244-1482。编码加工的ALK7多肽同种型3的核酸序列显示在SEQIDNO:238中。替代人ALK7前体蛋白，同种型4NCBIRefSeqNP_001104503.1的氨基酸序列如下所示SEQIDNO:122，其中信号肽由单下划线表示。加工的ALK7多肽同种型4的氨基酸序列是如下SEQIDNO:127。与ALK7同种型3一样，同种型4缺乏跨膜结构域，并且因此被提出整体可溶Roberts等人,2003,BiolReprod68:1719-1726。如下文所描述预测SEQIDNO:127的N-末端变体。编码未加工的ALK7多肽前体蛋白同种型4的核酸序列显示在SEQIDNO:239中，对应于NCBI参考序列NM_001111033.1的核苷酸244-1244。编码加工的ALK7多肽同种型4的核酸序列显示在SEQIDNO:240中。基于大鼠中全长ALK7同种型1的信号序列参见NCBI参考序列NP_620790.1以及人与大鼠ALK7之间的高度序列同一性，预测人ALK7同种型1的加工形式是如下SEQIDNO:128。预测加工的ALK7同种型1的活性变体，其中SEQIDNO:123在N-末端截短1、2、3、4、5、6或7个氨基酸，并且SEQIDNO:128在N-末端截短1或2个氨基酸。与SEQIDNO:128一致，进一步预期亮氨酸是人ALK7同种型3SEQIDNO:126和人ALK7同种型4SEQIDNO:127的加工形式中的N-末端氨基酸。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ALK7多肽的异多聚体，该至少一种ALK7多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ALK7多肽的异多聚体及其用途使用的ALK7多肽是可溶性的例如，ALK7的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ALK7多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:120、123、129、130、124、125、121、126、122、127、128、133或134的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK7多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体由与SEQIDNO:120、123、129、130、124、125、121、126、122、127、128、133或134的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ALK7多肽组成或基本上由其组成。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ALK7-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ALK7-Fc融合蛋白包含ALK7结构域，该ALK7结构域包含与在SEQIDNO:120、121或122的氨基酸21-28中的任一个例如氨基酸残基21、22、23、24、25、26、27和28处开始并且在SEQIDNO:120、121或122的氨基酸92-113中的任一个例如氨基酸残基92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112和113处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK7-Fc融合蛋白包含ALK7结构域，该ALK7结构域包含与SEQIDNO:120、121或122的氨基酸28-92至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK7-Fc融合蛋白包含ALK7结构域，该ALK7结构域包含与SEQIDNO:120、121或122的氨基酸21-113至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK7-Fc融合蛋白包含ALK7结构域，该ALK7结构域包含与SEQIDNo:120、123、124、125、121、126、122、127、128、129、130、131、132、133、134、135和136中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ALK7-Fc融合蛋白使用TPA前导序列并且是如下SEQIDNO:129：信号序列和接头序列加下划线。为了促进ActRIIB-Fc:ALK7-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用天冬氨酸置换赖氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:129的氨基酸序列可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。该ALK7-Fc融合蛋白由以下核酸SEQIDNO:255编码。预期成熟ALK7-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:130是如下，并且可以任选地提供有在C-末端添加的赖氨酸。ALK7-Fc融合多肽SEQIDNO:133的互补形式是如下：前导序列和接头序列加下划线。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代引入ALK7融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。此外，可以缺失Fc结构域的C-末端赖氨酸残基。SEQIDNO:133的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。预期成熟ALK7-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:134是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在某些实施方案中，本公开文本涉及一种包含ActRIIA多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“ActRIIA”是指来自任何物种的激活素受体IIA型ActRIIA蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类ActRIIA蛋白的变体。本文中对ActRIIA的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。ActRIIA家族的成员通常是由包含富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“ActRIIA多肽”包括包含ActRIIA家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。在整个本公开文本以及国际专利申请公开文本号WO2006012627中提供了此类变体ActRIIA多肽的例子，该专利申请通过引用以其全文并入本文。人ActRIIA前体蛋白序列是如下：信号肽由单下划线表示；细胞外结构域以粗体字体表示；并且潜在内源性N-连接的糖基化位点由表示。加工的细胞外人ActRIIA多肽序列是如下：ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPSEQIDNO:138细胞外结构域的C-末端“尾部”由单下划线表示。“尾部”缺失的序列Δ15序列是如下：ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMSEQIDNO:139编码人ActRIIA前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:241中，对应于Genbank参考序列NM_001616.4的核苷酸159-1700。编码加工的细胞外ActRIIA多肽的核酸序列如SEQIDNO:242中所示。活性例如配体结合ActRIIA多肽的通式是包含起始于氨基酸30并结束于SEQIDNO:137的氨基酸110的多肽的一种。因此，本公开文本的ActRIIA多肽可以包含与氨基酸SEQIDNO:137的氨基酸30-110至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽。任选地，本公开文本的ActRIIA多肽包含与分别任选地在1-5例如，1、2、3、4或5或3-5例如，3、4或5范围内的位置开始并且在110-116例如，110、111、112、113、114、115或116或110-115例如，110、111、112、113、114或115范围内的位置结束的SEQIDNO:137的氨基酸12-82至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽，并且相对于SEQIDNO:137包含在配体结合口袋中不超过1、2、5、10或15个保守氨基酸变化以及在配体结合口袋中在位置40、53、55、74、79和或82处的零、一个或多个非保守性改变。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种ActRIIA多肽的异多聚体，该至少一种ActRIIA多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含ActRIIA多肽的异多聚体及其用途使用的ActRIIA多肽是可溶性的例如，ActRIIA的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的ActRIIA多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:137、138、139、140、141、144或145中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ActRIIA多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:137、138、139、140、141、144或145中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种ActRIIA多肽。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含ActRIIA-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该ActRIIA-Fc融合蛋白包含ActRIIA结构域，该ActRIIA结构域包含与在SEQIDNO:137的氨基酸21-30中的任一个例如氨基酸残基21、22、23、24、25、26、27、28、29或30处开始并且在SEQIDNO:137的氨基酸110-135中的任一个例如110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIA-Fc融合蛋白包含ActRIIA结构域，该ActRIIA结构域包含与SEQIDNO:137的氨基酸30-110至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIA-Fc融合蛋白包含ActRIIA结构域，该ActRIIA结构域包含与SEQIDNO:137的氨基酸21-135至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该ActRIIA-Fc融合蛋白包含ActRIIA结构域，该ActRIIA结构域包含与SEQIDNo:137、138、139、140、141、142、143、144、145、146和147中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。ActRIIA-Fc多肽序列SEQIDNO:140在以下示出：前导序列和接头序列加下划线。为了促进ActRIIA-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用赖氨酸置换酸性氨基酸引入ActRIIA融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:140的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ActRIIA-Fc融合蛋白由以下核酸序列SEQIDNO:256编码：成熟ActRIIA-Fc融合多肽SEQIDNO:141是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。ActRIIA-Fc多肽序列SEQIDNO:144在以下示出：前导序列和接头序列加下划线。为了促进ActRIIA-Fc:ALK4-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用半胱氨酸置换丝氨酸和用色氨酸置换苏氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:144的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟ActRIIA-Fc融合多肽SEQIDNO:145是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及包含BMPRII多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“BMPRII”是指来自任何物种的骨形态发生蛋白受体II型BMPRII蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类BMPRII蛋白的变体。本文中对BMPRII的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。BMPRII家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“BMPRII多肽”包括包含BMPRII家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人BMPRII前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_001195.2是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外BMPRII多肽序列是如下：SQNQERLCAFKDPYQQDLGIGESRISHENGTILCSKGSTCYGLWEKSKGDINLVKQGCWSHIGDPQECHYEECVVTTTPPSIQNGTYRFCCCSTDLCNVNFTENFPPPDTTPLSPPHSFNRDETSEQIDNO:150编码BMPRII前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:205中，如下Genbank参考序列NM_001204.6的核苷酸1149-4262。编码细胞外BMPRII多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:206中。BMPRII的替代同种型，同种型2GenBank：AAA86519.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外BMPRII多肽序列同种型2是如下：SQNQERLCAFKDPYQQDLGIGESRISHENGTILCSKGSTCYGLWEKSKGDINLVKQGCWSHIGDPQECHYEECVVTTTPPSIQNGTYRFCCCSTDLCNVNFTENFPPPDTTPLSPPHSFNRDETSEQIDNO:151编码人BMPRII前体蛋白同种型2的核酸序列显示在SEQIDNO:207中，对应于Genbank参考序列U25110.1的核苷酸163-1752。信号序列加下划线。编码细胞外BMPRII多肽同种型2的核酸序列显示在SEQIDNO:208中。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种BMPRII多肽的异多聚体，该至少一种BMPRII多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含BMPRII多肽的异多聚体及其用途使用的BMPRII多肽是可溶性的例如，BMPRII的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的BMPRII多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:148、150、149、151、152、153、156或157的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种BMPRII多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体复合物由至少一种BMPRII多肽组成或基本上由其组成，该至少一种BMPRII多肽与SEQIDNO:148、150、149、151、152、153、156或157的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含BMPRII-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该BMPRII-Fc融合蛋白包含BMPRII结构域，该BMPRII结构域包含与在SEQIDNO:148或149的氨基酸27-34中的任一个例如氨基酸残基27、28、29、30、31、32、33和34处开始并且在SEQIDNO:148或149的氨基酸123-150中的任一个例如氨基酸残基123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149和150处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该BMPRII-Fc融合蛋白包含BMPRII结构域，该BMPRII结构域包含与SEQIDNO:148或149的氨基酸34-123至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该BMPRII-Fc融合蛋白包含BMPRII结构域，该BMPRII结构域包含与SEQIDNO:148或149的氨基酸27-150至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该BMPRII-Fc融合蛋白包含BMPRII结构域，该BMPRII结构域包含与SEQIDNo:148、150、149、151、152、153、154、155、156、157、158和159中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。BMPRII-Fc多肽序列SEQIDNO:152在以下示出：前导序列和接头序列加下划线。为了促进BMPRII-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用赖氨酸置换酸性氨基酸引入BMPRII-Fc融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:152的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该BMPRII-Fc融合蛋白由以下核酸序列SEQIDNO:257编码：成熟BMPRII-Fc融合多肽SEQIDNO:153是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。BMPRII-Fc多肽序列SEQIDNO:156在以下示出：前导序列和接头序列加下划线。为了促进BMPRII-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用半胱氨酸置换丝氨酸和用色氨酸置换苏氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:156的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟BMPRII-Fc融合多肽SEQIDNO:157是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸K。在某些方面，本公开文本涉及包含TGFBRII多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“TGFBRII”是指来自任何物种的转化生长因子-β受体IITGFBRII蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类蛋白的变体。本文中对TGFBRII的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。TGFBRII家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“TGFBRII多肽”包括包含TGFBRII家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人TGFBRII前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_003233.4是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外TGFBRII多肽序列是如下：TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQSEQIDNO:195编码TGFBRII前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:196中，对应于Genbank参考序列NM_003242.5的核苷酸383-2083。编码加工的细胞外TGFBRII多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:197中。TGFBRII的替代同种型，同种型ANP_001020018.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外TGFBRII多肽序列同种型A是如下：TIPPHVQKSDVEMEAQKDEIICPSCNRTAHPLRHINNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQSEQIDNO:199编码TGFBRII前体蛋白同种型A的核酸序列显示在SEQIDNO:202中，对应于Genbank参考序列NM_001024847.2的核苷酸383-2158。编码加工的细胞外TGFBRII多肽同种型A的核酸序列显示在SEQIDNO:203中。前述TGFβRII同种型SEQIDNO:194、195、198和199中的任一种可以在位于TGFβRIIECD的C-末端附近的谷氨酸残基对SEQIDNO:194的位置151和152；SEQIDNO:195的位置129和130；SEQIDNO:198的位置176和177；或SEQIDNO:199的位置154和155之间并入36个氨基酸SEQIDNO:204的插入，如天然存在于TGFβRII同种型C中Konrad等人,BMCGenomics8:318,2007。GRCKIRHIGSNNRLQRSTCQNTGWESAHVMKTPGFRSEQIDNO:204在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种TGFBRII多肽的异多聚体，该至少一种TGFBRII多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含TGFBRII多肽的异多聚体及其用途使用的TGFBRII多肽是可溶性的例如，TGFBRII的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的TGFBRII多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:194、195、198或199的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种TGFBRII多肽，有或没有如上描述的SEQIDNO:204的插入。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体复合物由至少一种TGFBRII多肽组成或基本上由其组成，该至少一种TGFBRII多肽与SEQIDNO:194、195、198或199的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的，有或没有SEQIDNO:204的插入。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含TGFBII-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该TGFBII-Fc融合蛋白包含TGFBRII结构域，该TGFBRII结构域包含与在SEQIDNO:160的氨基酸23-44中的任一个例如23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44处开始并且在SEQIDNO:160的氨基酸168-191中的任一个例如168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190或191处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBRII-Fc融合蛋白包含TGFBRII结构域，该TGFBRII结构域包含与SEQIDNO:160的氨基酸44-168至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBRII-Fc融合蛋白包含TGFBRII结构域，该TGFBRII结构域包含与SEQIDNO:160的氨基酸23-191至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBRII-Fc融合蛋白包含TGFBRII结构域，该TGFBRII结构域包含与SEQIDNo:161、162、160、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178和179中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBII-Fc融合蛋白包含TGFBRII结构域，该TGFBRII结构域包含与在SEQIDNO:161的氨基酸23-51中的任一个例如23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50和51处开始并且在SEQIDNO:161的氨基酸143-166中的任一个例如143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165和166处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBRII-Fc融合蛋白包含TGFBRII结构域，该TGFBRII结构域包含与SEQIDNO:161的氨基酸51-143至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该TGFBRII-Fc融合蛋白包含TGFBRII结构域，该TGFBRII结构域包含与SEQIDNO:161的氨基酸23-166至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。人TGFBRII前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_003233.4是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外TGFBRII多肽序列是如下：TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQSEQIDNO:162TGFBRII的替代同种型，同种型ANP_001020018.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外TGFBRII多肽序列同种型A是如下：TIPPHVQKSDVEMEAQKDEIICPSCNRTAHPLRHINNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQSEQIDNO:163TGFβRII短-Fc多肽序列SEQIDNO:164在以下示出：前导序列和接头序列加下划线。为了促进TGFβRII短-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用赖氨酸置换酸性氨基酸引入TGFβRII短-Fc融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:164的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该TGFβRII短-Fc融合蛋白由以下核酸序列SEQIDNO:259编码：成熟TGFβRII短-Fc融合多肽SEQIDNO:165是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。TGFβRII长-Fc多肽序列SEQIDNO:166在以下示出：前导序列和接头序列加下划线。为了促进TGFβRII长-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用赖氨酸置换酸性氨基酸引入TGFβRII长-Fc融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:166的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该TGFβRII长-Fc融合蛋白由以下核酸序列SEQIDNO:260编码：成熟TGFβRII长-Fc融合多肽SEQIDNO:167是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在使用不对称Fc融合蛋白促进异多聚体复合物形成的第二种途径中，改变Fc结构域以引入互补的疏水性相互作用和另外的分子间二硫键。TGFβRII短-Fc多肽序列SEQIDNO:172在以下示出：前导序列和接头序列加下划线。为了促进TGFβRII短-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用半胱氨酸置换丝氨酸和用色氨酸置换苏氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:172的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟TGFβRII短-Fc融合多肽SEQIDNO:173是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。为了用本文公开的某些Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代引入ALK1融合多肽的Fc结构域中。在一些实施方案中，TGFβRII长-Fc多肽序列SEQIDNO:174是以下：前导序列和接头序列加下划线。为了促进TGFβRII长-Fc:ActRIIB-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用半胱氨酸置换丝氨酸和用色氨酸置换苏氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:174的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟TGFβRII长-Fc融合多肽SEQIDNO:175是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。在某些方面，本公开文本涉及包含MISRII多肽的蛋白质复合物。如本文所用，术语“MISRII”是指来自任何物种的苗勒Müllerian抑制物质受体II型MISRII蛋白家族和通过诱变或其他修饰源自此类MISRII蛋白的变体。本文中对MISRII的提及应理解为对当前鉴定的形式中的任一种的提及。MISRII家族的成员通常是由具有富含半胱氨酸的区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸苏氨酸激酶活性的细胞质结构域组成的跨膜蛋白。术语“MISRII多肽”包括包含MISRII家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体包括突变体、片段、融合体和肽模拟物形式的多肽。人MISRII前体蛋白序列NCBIRefSeqNP_065434.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外MISRII多肽序列是如下：PPNRRTCVFFEAPGVRGSTKTLGELLDTGTELPRAIRCLYSRCCFGIWNLTQDRAQVEMQGCRDSDEPGCESLHCDPSPRAHPSPGSTLFTCSCGTDFCNANYSHLPPPGSPGTPGSQGPQAAPGESIWMALSEQIDNO:183编码MISRII前体蛋白的核酸序列显示在SEQIDNO:209中，对应于Genbank参考序列NM_020547.2的核苷酸81-1799。编码细胞外人MISRII多肽的核酸序列显示在SEQIDNO:210中。人MISRII前体蛋白序列的替代同种型，同种型2NCBIRefSeqNP_001158162.1是如下：451SYGPWQCRRGGVPTSHPPGAALPQTLMGSEQIDNO:181信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外MISRII多肽序列同种型2是如下：PPNRRTCVFFEAPGVRGSTKTLGELLDTGTELPRAIRCLYSRCCFGIWNLTQDRAQVEMQGCRDSDEPGCESLHCDPSPRAHPSPGSTLFTCSCGTDFCNANYSHLPPPGSPGTPGSQGPQAAPGESIWMALSEQIDNO:184编码MISRII前体蛋白同种型2的核酸序列显示在SEQIDNO:211中，对应于Genbank参考序列NM_001164690.1的核苷酸81-1514。编码加工的可溶性细胞外人MISRII多肽同种型2的核酸序列显示在SEQIDNO:212中。人MISRII前体蛋白序列的替代同种型，同种型3NCBIRefSeqNP_001158163.1是如下：信号肽由单下划线表示，并且细胞外结构域以粗体字体表示。加工的细胞外MISRII多肽序列同种型3是如下：PPNRRTCVFFEAPGVRGSTKTLGELLDTGTELPRAIRCLYSRCCFGIWNLTQDRAQVEMQGCRDSDEPGCESLHCDPSPRAHPSPGSTLFTCSCGTDFCNANYSHLPPPGSPGTPGSQGPQAAPGESIWMALSEQIDNO:185编码人MISRII前体蛋白同种型3的核酸序列显示在SEQIDNO:213中，对应于Genbank参考序列NM_001164691.1的核苷酸81-1514。编码加工的可溶性细胞外人MISRII多肽同种型3的核酸序列显示在SEQIDNO:214中。在某些实施方案中，本公开文本涉及包含至少一种MISRII多肽的异多聚体，该至少一种MISRII多肽包括其片段、功能变体和修饰的形式。优选地，根据本公开文本的发明例如，包含MISRII多肽的异多聚体及其用途使用的MISRII多肽是可溶性的例如，MISRII的细胞外结构域。在其他优选的实施方案中，根据本公开文本的发明使用的MISRII多肽结合至和或抑制拮抗一种或多种TGF-β超家族配体的活性例如，诱导Smad23和或Smad158信号传导。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体包含与SEQIDNO:180、183、181、184、182或185的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的至少一种MISRII多肽。在一些实施方案中，本公开文本的异多聚体由至少一种MISRII多肽组成或基本上由其组成，该至少一种MISRII多肽与SEQIDNO:180、183、181、184、182或185的氨基酸序列是至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的。在某些方面，本公开文本涉及一种异多聚体，该异多聚体包含MISRII-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，该MISRII-Fc融合蛋白包含MISRII结构域，该MISRII结构域包含与在SEQIDNO:180、181或182的氨基酸17-24中的任一个例如氨基酸残基17、18、19、20、21、22、23和24处开始并且在SEQIDNO:180、181或182的氨基酸116-149中的任一个例如氨基酸残基116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148和149处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该MISRII-Fc融合蛋白包含MISRII结构域，该MISRII结构域包含与SEQIDNO:180、181或182的氨基酸24-116至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该MISRII-Fc融合蛋白包含MISRII结构域，该MISRII结构域包含与SEQIDNO:180、181或182的氨基酸17-149至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该MISRII-Fc融合蛋白包含MISRII结构域，该MISRII结构域包含与SEQIDNo:180、183、181、184、182、185、186、187、188、189、190、191、192和193中的任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开文本考虑出于如增强治疗功效或稳定性例如，保质期和对体内蛋白水解降解的抗性的目的，通过修饰TGF-β超家族I型受体多肽例如，ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6和ALK7和或TGF-β超家族II型受体多肽例如，ActRIIA、ActRIIB、TGFBRII、BMPRII和MISRII的结构来制备功能变体。可以通过氨基酸取代、缺失、添加或其组合产生变体。例如，合理地预期用异亮氨酸或缬氨酸分离置换亮氨酸、用谷氨酸分离置换天冬氨酸、用丝氨酸分离置换苏氨酸或用结构上相关的氨基酸类似地置换氨基酸例如，保守突变将不会对所得分子的生物活性具有重大影响。保守性置换是在它们的侧链中相关的氨基酸的家族内发生的那些置换。通过评估变体多肽以与野生型多肽类似的方式在细胞中产生应答或者结合至一种或多种TGF-β超家族配体包括例如BMP2、BMP27、BMP3、BMP4、BMP47、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP9、BMP10、GDF3、GDF5、GDF6BMP13、GDF7、GDF8、GDF9bBMP15、GDF11BMP11、GDF15MIC1、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC、激活素BE、结、胶质细胞源性神经营养因子GDNF、神经生长因子、artemin、persephin、MIS和Lefty的能力，可以容易地确定本公开文本多肽的氨基酸序列的变化是否产生功能同源物。在一些实施方案中，本公开文本考虑出于如增强治疗功效或稳定性例如，增加的保质期和或对蛋白水解降解的抗性的目的，通过修饰TGF-β超家族I型受体多肽和或TGF-β超家族II型受体多肽的结构来制备功能变体。在某些实施方案中，本公开文本考虑本公开文本的TGF-β超家族I型受体多肽例如，ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6和ALK7和或TGF-β超家族II型受体多肽例如，ActRIIA、ActRIIB、TGFBRII、BMPRII和MISRII受体的特异性突变以改变该多肽的糖基化。可以选择此类突变以引入或消除一个或多个糖基化位点，如O-连接或N-连接的糖基化位点。天冬酰胺连接的糖基化识别位点通常包含三肽序列，天冬酰胺-X-苏氨酸或天冬酰胺-X-丝氨酸其中“X”是任何氨基酸，其通过适当的细胞糖基化酶特异性地识别。也可以通过对该多肽的序列的一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基的添加或取代来进行改变对于O-连接的糖基化位点。在糖基化识别位点的第一或第三氨基酸位置中的一个或两个上的多种氨基酸取代或缺失和或在第二位置处的氨基酸缺失导致在修饰的三肽序列处的非糖基化。增加多肽上碳水化合物部分的数量的另一种方式是通过糖苷与该多肽的化学或酶促偶联。取决于所使用的偶联模式，一种或多种糖可以附接至a精氨酸和组氨酸；b游离羧基；c游离巯基，如半胱氨酸的那些；d游离羟基，如丝氨酸、苏氨酸或羟基脯氨酸的那些；e芳香族残基，如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的那些；或f谷氨酰胺的酰胺基团。除去多肽上存在的一个或多个碳水化合物部分可以化学和或酶促地完成。化学去糖基化可以涉及例如将多肽暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物。这种处理导致除连接糖N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺以外的大多数或所有糖裂解，同时留下氨基酸序列为完整的。多肽上的碳水化合物部分的酶促裂解可以通过使用各种内切和外切糖苷酶如Thotakura等人[Meth.Enzymol.1987138:350]中描述来实现。适当时，可以根据所用表达系统的类型调节多肽的序列，因为哺乳动物、酵母、昆虫和植物细胞都可以引入可受肽的氨基酸序列影响的不同糖基化模式。一般来说，用于人类的本公开文本的TGF-β超家族I型和II型受体复合物可以在提供适当糖基化的哺乳动物细胞系如HEK293或CHO细胞系中表达，尽管预期其他哺乳动物表达细胞系也是有用的。本公开文本进一步考虑一种产生突变体、特别是本文公开文本的TGF-β超家族I型受体多肽例如，ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6和ALK7和或TGF-β超家族II型受体多肽例如，ActRIIA、ActRIIB、TGFBRII、BMPRII和MISRII的组合突变体的结合以及截短突变体的方法。组合突变体的库尤其适用于鉴定功能活性例如配体结合TGF-β超家族I型和或TGF-β超家族II型受体序列。筛选此类组合文库的目的可以是产生例如具有改变的特性如改变的药代动力学或改变的配体结合的多肽变体。下文提供了多种筛选测定，并且此类测定可以用于评价变体。例如，可以筛选TGF-β超家族I型和II型受体复合物变体与结合至TGF-β超家族配体例如，BMP2、BMP27、BMP3、BMP4、BMP47、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP9、BMP10、GDF3、GDF5、GDF6BMP13、GDF7、GDF8、GDF9bBMP15、GDF11BMP11、GDF15MIC1、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC、激活素BE、结、胶质细胞源性神经营养因子GDNF、神经生长因子、artemin、persephin、MIS和Lefty以防止TGF-β超家族配体与TGF-β超家族受体的结合和或干扰由TGF-β超家族配体引起的信号传导的能力。还可以例如在基于细胞的或体内测定中测试本公开文本的TGF-β超家族异多聚体的活性。例如，可以评估异多聚体复合物对肌肉细胞中的基因表达或参与肌肉产生的蛋白质活性的影响。根据需要，这可以在一种或多种重组TGF-β超家族配体蛋白例如，BMP2、BMP27、BMP3、BMP4、BMP47、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP9、BMP10、GDF3、GDF5、GDF6BMP13、GDF7、GDF8、GDF9bBMP15、GDF11BMP11、GDF15MIC1、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC、激活素BE、结、胶质细胞源性神经营养因子GDNF、神经生长因子、artemin、persephin、MIS和Lefty的存在下进行，并且可以转染细胞以产生TGF-β超家族I型和II型受体复合物以及任选的TGF-β超家族配体。同样地，本公开文本的异多聚体复合物可以给予至小鼠或其他动物，并且可以使用本领域公认的方法评估一种或多种测量值，如肌肉形成和强度。类似地，可以例如通过如本文描述的测定和本领域中的常规知识的那些在成骨细胞、脂肪细胞和或神经元细胞中测试异多聚体或其变体的活性对这些细胞的生长的任何作用。SMAD响应性报告基因可以用于此类细胞系中以监测对下游信号传导的影响。可以产生组合来源的变体，该变体相对于参考TGF-β超家族异多聚体具有增加的选择性或通常增加的效力。当从重组DNA构建体表达时，此类变体可以用于基因治疗方案。同样地，诱变可以产生具有与相应的未修饰的TGF-β超家族异多聚体显著不同的细胞内半衰期的变体。例如，改变的蛋白质可以变得对蛋白水解降解或导致未修饰的多肽的破坏或以其他方式失活的其他细胞过程更稳定或更不稳定。此类变体和编码它们的基因可以用于通过调节多肽的半衰期来改变多肽复合物水平。例如，短半衰期可以产生更短暂的生物学效应，并且当诱导型表达系统的一部分时，可以允许更严格地控制细胞内的重组多肽复合物水平。在Fc融合蛋白中，可以在接头如果有的话和或Fc部分中进行突变以改变TGF-β超家族异多聚体复合物的一种或多种活性，包括例如免疫原性、半衰期和溶解性。本领域中已知的许多方法可以用于产生本公开文本的异多聚体。例如，可以通过以下方式来构建非天然存在的二硫键：在第一多肽例如变体ActRIIB多肽上用含游离硫醇的残基如半胱氨酸置换天然存在的氨基酸，以使得该游离硫醇与第二多肽例如，未修饰的ActRIIB多肽或不同于第一多肽中存在的变体ActRIIB多肽上的另一个含游离硫醇的残基相互作用，以使得在该第一多肽与该第二多肽之间形成二硫键。促进异多聚体形成的相互作用的另外例子包括但不限于离子相互作用，如Kjaergaard等人，WO2007147901中所描述；静电转向效应，如Kannan等人,U.S.8,592,562中所描述；卷曲螺旋相互作用，如Christensen等人，U.S.20120302737中所描述；亮氨酸拉链，如Pack&Plueckthun,1992Biochemistry31:1579-1584中所描述；以及螺旋-转角-螺旋基序，如Pack等人,1993BioTechnology11:1271-1277中所描述。不同区段的连接可以境遇例如共价结合如通过化学交联、肽接头、二硫桥键等或亲和相互作用如通过抗生物素蛋白-生物素或亮氨酸拉链技术获得。在某些方面，多聚化结构域可以包含相互作用对的一种组分。在一些实施方案中，本文公开的多肽可以形成蛋白质复合物，该蛋白质复合物包含与第二多肽共价或非共价缔合的第一多肽，其中该第一多肽包含变体ActRIIB多肽的氨基酸序列和相互作用对的第一成员的氨基酸序列；并且该第二多肽包含未修饰的ActRIIB多肽的氨基酸序列或不同于第一多肽中存在的变体ActRIIB多肽以及相互作用对的第二成员的氨基酸序列。相互作用对可以是相互作用以形成复合物、特别是异二聚体复合物的任何两个多肽序列，尽管操作实施方案也可以使用可以形成同二聚体复合物的相互作用对。可以选择相互作用对以赋予改进的特性活性如增加的血清半衰期，或充当另一部分附接至其上的衔接子以提供改进的特性活性。例如，聚乙二醇部分可以附接至相互作用对的一种或两种组分上，以提供改进的特性活性，如改进的血清半衰期。相互作用对的第一和第二成员可以是不对称对，意味着该对的成员优先彼此缔合而不是自我缔合。因此，不对称相互作用对的第一和第二成员可以缔合以形成异二聚体复合物参见例如图1B。可替代地，相互作用对可以是非引导的，这意味着该对的成员可以彼此缔合或自我缔合而无实质性偏好，并且因此它们可以具有相同或不同的氨基酸序列参见例如图1A。因此，非引导相互作用对的第一和第二成员可以缔合以形成同二聚体复合物或异二聚体复合物。任选地，相互作用对例如，不对称对或非引导相互作用对的第一成员与该相互作用对的第二成员共价缔合。任选地，相互作用对例如，不对称对或非引导相互作用对的第一成员与该相互作用对的第二成员非共价缔合。作为具体例子，本公开文本提供融合蛋白，该融合蛋白包含与包含免疫球蛋白的恒定结构域如免疫球蛋白的CH1、CH2或CH3结构域或Fc结构域的多肽融合的变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽。本文提供了源自人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc结构域。已知降低CDC或ADCC活性的其他突变，并且共同地，这些变体中的任一种都包括在本公开文本中并且可以用作本公开文本的异多聚体的有利组分。任选地，SEQIDNO:13的IgG1Fc结构域在诸如Asp-265、Lys-322和Asn-434根据相应的全长IgG1编号的残基处具有一种或多种突变。在某些情况下，具有这些突变中的一种或多种例如，Asp-265突变的变体Fc结构域相对于野生型Fc结构域具有降低的结合至Fcγ受体的能力。在其他情况下，相对于野生型Fc结构域，具有这些突变中的一种或多种例如，Asn-434突变的变体Fc结构域具有增加的结合至MHCI类相关Fc受体FcRN的能力。可以用于人IgG1G1Fc的Fc部分的天然氨基酸序列的例子在以下示出SEQIDNO:13。虚线下划线表示铰链区，并且实线下划线表示具有天然存在的变体的位置。部分地，本公开文本提供了包含与SEQIDNO:13具有70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成的多肽。根据SEQIDNO:13中使用的编号系统，G1Fc中的天然存在的变体将包含E134D和M136L参见UniprotP01857。可以用于人IgG2G2Fc的Fc部分的天然氨基酸序列的例子在以下示出SEQIDNO:14。虚线下划线表示铰链区，并且双下划线表示序列中存在数据库冲突的位置根据UniProtP01859。部分地，本公开文本提供了包含与SEQIDNO:14具有70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成的多肽。可用于人IgG3G3Fc的Fc部分的氨基酸序列的两个例子在以下示出。G3Fc中的铰链区的长度可以是其他Fc链中至多四倍，并且含有三个相同的15个残基的区段，该区段前面是相似的17个残基的区段。以下所示的第一G3Fc序列SEQIDNO:15含有由单个15个残基的区段组成的短铰链区，而第二G3Fc序列SEQIDNO:16含有全长铰链区。在每种情况下，虚线下划线表示铰链区，并且实线下划线表示根据UniProtP01859具有天然存在的变体的位置。部分地，本公开文本提供了包含与SEQIDNO:15和16具有70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成的多肽。当转化为SEQIDNO:15中使用的编号系统时，G3Fc中的天然存在的变体例如，参见UniprotP01860包含E68Q、P76L、E79Q、Y81F、D97N、N100D、T124A、S169N、S169del、F221Y，并且本公开文本提供了包含含有这些变异中的一种或多种的G3Fc结构域的融合蛋白。此外，人免疫球蛋白IgG3基因IGHG3显示出以不同铰链长度为特征的结构多态性[参见UniprotP01859]。具体而言，变体WIS缺少大部分V区和所有CH1区。除了通常存在于铰链区中的11之外，它在位置7处具有额外的链间二硫键。变体ZUC缺少大部分V区、全部CH1区和铰链的一部分。变体OMM可以代表等位基因形式或另一种γ链亚类。本公开文本提供了另外的融合蛋白，该融合蛋白包含含有这些变体中的一种或多种的G3Fc结构域。可以用于人IgG4G4Fc的Fc部分的天然氨基酸序列的例子在以下示出SEQIDNO:17。虚线下划线表示铰链区。部分地，本公开文本提供了包含与SEQIDNO:17具有70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成的多肽。本文关于G1Fc序列SEQIDNO:13呈现了Fc结构域中的多种工程化突变，并且G2Fc、G3Fc和G4Fc中的类似突变可以源自它们与图4中的G1Fc的比对。由于不等的铰链长度，基于同种型比对的类似Fc位置图4在SEQIDNO:13、14、15和17中具有不同的氨基酸编号。还可以理解，由铰链、CH2和CH3区域组成的免疫球蛋白序列例如，SEQIDNO:13、14、15、16或17中的给定氨基酸位置将通过与当编号涵盖如Uniprot数据库中的整个IgG1重链恒定结构域由CH1、铰链、CH2和CH3区域组成时的相同位置不同的编号来鉴定。例如，人G1Fc序列SEQIDNO:13、人IgG1重链恒定结构域UniprotP01857和人IgG1重链中的选定CH3位置之间的对应关系如下。在从单一细胞系大规模产生不对称的基于免疫球蛋白的蛋白质中出现的问题被称为“链缔合问题”。正如在双特异性抗体的产生中突出地面临的那样，链缔合问题涉及从多种组合中有效产生所需多链蛋白的挑战，该组合当在单一细胞系中产生不同的重链和或轻链时固有地产生[参见，例如，Klein等人2012mAbs4:653-663]。当在相同细胞中产生两种不同的重链和两种不同的轻链时，这一问题最为严重，在这种情况下，当典型地仅需要一种时，存在总共16种可能的链组合尽管这些中的一些是相同的。然而，相同的原理解释了仅并入两条不同不对称重链的所需多链融合蛋白的产量降低。本领域中已知各种方法，该方法在单一细胞系中增加含Fc融合多肽链的所需配对，以产生可接受产率下的优选的不对称融合蛋白[参见，例如，Klein等人2012mAbs4:653-663；和Spiess等人2015MolecularImmunology672A:95-106]。用于获得含Fc链的所需配对的方法包括但不限于基于电荷的配对静电转向、“杵臼结构knobs-into-holes”空间配对、SEED体配对和基于亮氨酸拉链的配对。参见例如，Ridgway等人1996ProteinEng9:617-621；Merchant等人1998NatBiotech16:677-681；Davis等人2010ProteinEngDesSel23:195-202；Gunasekaran等人2010；285:19637-19646；Wranik等人2012JBiolChem287:43331-43339；US5932448；WO1993011162；WO2009089004以及WO2011034605。如本文所描述，这些方法可以用于产生异二聚体，该异二聚体包含变体ActRIIB多肽和另一种任选不同的变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽。例如，可以促进特定多肽之间的相互作用的一种方式是通过工程化突起入腔杵臼结构互补区域来促进，如Arathoon等人,U.S.7,183,076和Carter等人,U.S.5,731,168中所描述。通过用较大的侧链例如酪氨酸或色氨酸置换来自第一多肽例如第一相互作用对的界面的小氨基酸侧链来构建“突起”。通过用较小的氨基酸侧链例如丙氨酸或苏氨酸置换大的氨基酸侧链，任选地在第二多肽例如，第二相互作用对的界面上产生与突起相同或相似大小的互补“腔”。当在第一或第二多肽的界面处存在适当定位和尺寸的突起或腔时，仅需要在相邻界面处分别工程化相应的腔或突起。在中性pH7.0下，天冬氨酸和谷氨酸带负电，并且赖氨酸、精氨酸和组氨酸带正电。这些带电的残基可以用于促进异二聚体形成，并且同时阻碍同二聚体形成。相反的电荷之间发生吸引相互作用，并且相似的电荷之间发生排斥相互作用。部分地，本文公开的蛋白质复合物通过进行带电界面残基的定点诱变利用吸引相互作用来促进异多聚体形成例如异二聚体形成，并且任选地利用排斥相互作用来阻碍同二聚体形成例如同二聚体形成。例如，IgG1CH3结构域界面包含参与结构域-结构域相互作用的四个独特的电荷残基对：Asp356-Lys439’、Glu357-Lys370’、Lys392-Asp399’和Asp399-Lys409’[第二链中的残基编号由’指示]。应当注意，此处用于指定IgG1CH3结构域中的残基的编号方案符合Kabat的EU编号方案。由于CH3-CH3结构域相互作用中存在2倍对称性，每种独特的相互作用将在结构中表现两次例如，Asp-399-Lys409’和Lys409-Asp399’。在野生型序列中，K409-D399’有利于异二聚体和同二聚体形成。在第一链中切换电荷极性例如，K409E；正电荷至负电荷的单个突变导致不利的相互作用以形成第一链同二聚体。由于在相同电荷之间发生的排斥相互作用负-负；K409E-D399’和D399-K409E’，产生不利的相互作用。在第二链中切换电荷极性D399K’；负至正的类似突变导致对于第二链同二聚体形成来说不利的相互作用K409’-D399K’和D399K-K409’。但是，同时，这两种突变K409E和D399K’导致对于异二聚体形成来说有利的相互作用K409E-D399K’和D399-K409’。通过突变附加的电荷残基可以进一步增强对异二聚体形成和同二聚体阻遏的静电转向效应，该额外的电荷残基可以与第二链中的带相反电荷的残基包括例如Arg355和Lys360配对或不配对。下表列出了可以单独或组合使用的可能的电荷变化突变，以增强本文公开的异多聚体的异多聚体形成。在一些实施方案中，构成本申请的融合蛋白中的CH3-CH3界面的一个或多个残基被带电的氨基酸取代，以使得相互作用变得静电不利。例如，界面中的带正电的氨基酸例如，赖氨酸、精氨酸或组氨酸被带负电的氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸置换。可替代地，或与前述取代组合，界面中的带负电的氨基酸被带正电的氨基酸置换。在某些实施方案中，氨基酸被具有所需电荷特征的非天然存在的氨基酸置换。应该注意的是，将带负电的残基Asp或Glu突变为His将导致侧链体积增加，这可能引起空间问题。此外，His质子供体和受体形式取决于局部环境。这些问题应纳入设计策略的考虑范围之中。因为界面残基在人和小鼠IgG亚类中是高度保守的，所以本文公开的静电转向效应可以应用于人和小鼠IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。这种策略还可以扩展至将不带电的残基修饰为CH3结构域界面处的带电残基。部分地，本公开文本使用基于电荷配对静电转向工程化为互补的Fc序列提供不对称的含Fc多肽链的所需配对。具有静电互补性的一对Fc序列中的一个可以任意地与构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽融合有或无任选的接头以产生变体ActRIIB-Fc或未修饰的ActRIIB-Fc融合多肽。此单链可以在选择的细胞中连同与第一Fc序列互补的Fc序列共表达，以有利于产生所需的多链构建体例如，变体ActRIIB-Fc异多聚体。在基于静电转向的这一例子中，SEQIDNO:200[人G1FcE134KD177K]和SEQIDNO:201[人G1FcK170DK187D]是其中工程化的氨基酸取代加双下划线的互补Fc序列的例子，并且构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽可以与SEQIDNO:18或SEQIDNO:19融合，但不同时与两者融合。鉴于天然hG1Fc、天然hG2Fc、天然hG3Fc和天然hG4Fc之间的高度氨基酸序列同一性，可以理解hG2Fc、hG3Fc或hG4Fc中相应位置处的氨基酸取代参见图4将产生互补Fc对，该互补Fc对可以代替以下互补hG1Fc对SEQIDNO:18和19使用。部分地，本公开文本使用针对空间互补性工程化的Fc序列提供了不对称的含Fc多肽链的所需配对。部分地，本公开文本提供了杵臼结构配对作为空间互补性的例子。具有空间互补性的一对Fc序列中的一个可以任意地与构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽融合有或无任选的接头以产生变体ActRIIB-Fc或未修饰的ActRIIB-Fc融合多肽。此单链可以在选择的细胞中连同与第一Fc序列互补的Fc序列共表达，以有利于产生所需的多链构建体。在基于杵臼结构配对的这一例子中，SEQIDNO:20[人G1FcT144Y]和SEQIDNO:21[人G1FcY185T]是其中工程化的氨基酸取代加双下划线的互补Fc序列的例子，并且构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽可以与SEQIDNO:20或SEQIDNO:21融合，但不同时与两者融合。鉴于天然hG1Fc、天然hG2Fc、天然hG3Fc和天然hG4Fc之间的高度氨基酸序列同一性，可以理解hG2Fc、hG3Fc或hG4Fc中相应位置处的氨基酸取代参见图4将产生互补Fc对，该互补Fc对可以代替以下互补hG1Fc对SEQIDNO:20和21使用。基于杵臼结构配对与工程化的二硫键组合的Fc互补性的例子在SEQIDNO:22[hG1FcS132CT144W]和SEQIDNO:23[hG1FcY127CT144SL146AY185V]中公开。这些序列中的工程化的氨基酸取代加双下划线，并且构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽可以与SEQIDNO:22或SEQIDNO:23融合，但不同时与两者融合。鉴于天然hG1Fc、天然hG2Fc、天然hG3Fc和天然hG4Fc之间的高度氨基酸序列同一性，可以理解hG2Fc、hG3Fc或hG4Fc中相应位置处的氨基酸取代参见图4将产生互补Fc对，该互补Fc对可以代替以下互补hG1Fc对SEQIDNO:22和23使用。部分地，本公开文本使用经工程化以产生人IgG和IgACH3结构域的交错β-链区段的Fc序列提供不对称的含Fc多肽链的所需配对。此类方法包括使用链交换工程化结构域SEEDCH3异二聚体，从而允许SEED体融合蛋白的形成[参见例如，Davis等人2010ProteinEngDesignSel23:195-202]。具有SEED体互补性的一对Fc序列中的一个可以任意地与构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽融合有或无任选的接头以产生变体ActRIIB-Fc或未修饰的ActRIIB-Fc融合多肽。此单链可以在选择的细胞中连同与第一Fc序列互补的Fc序列共表达，以有利于产生所需的多链构建体。在基于SEED体Sb配对的这一例子中，SEQIDNO:24[hG1FcSbAG]和SEQIDNO:25[hG1FcSbGA]是其中来自IgAFc的工程化的氨基酸取代加双下划线的互补IgGFc序列的例子，并且构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽可以与SEQIDNO:24或SEQIDNO:25融合，但不同时与两者融合。鉴于天然hG1Fc、天然hG2Fc、天然hG3Fc和天然hG4Fc之间的高度氨基酸序列同一性，可以理解hG1Fc、hG2Fc、hG3Fc或hG4Fc中相应位置处的氨基酸取代参见图4将产生Fc单体，该Fc单体可以在以下互补IgG-IgA对SEQIDNO:24和25中使用。部分地，本公开文本提供了不对称含Fc的多肽链与附接在FcCH3结构域的C-末端的可裂解亮氨酸拉链结构域的所需配对。亮氨酸拉链的附接足以引起异二聚体抗体重链的优先组装。参见例如，Wranik等人2012JBiolChem287:43331-43339。如本文所公开的，与形成亮氨酸拉链的链附接的一对Fc序列中的一个可以任意地与构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽融合有或无任选的接头以产生变体ActRIIB-Fc或未修饰的ActRIIB-Fc融合多肽。此单链可以在选择的细胞中连同附接至形成互补亮氨酸拉链的链的Fc序列共表达，以有利于产生所需的多链构建体。用纯化后的细菌胞内蛋白酶Lys-C对构建体进行蛋白水解消化可以释放亮氨酸拉链结构域，从而产生Fc构建体，该构建体的结构与天然Fc的结构相同。在基于亮氨酸拉链配对的此例子中，SEQIDNO:26[hG1Fc-Ap1酸性]和SEQIDNO:27[hG1Fc-Bp1碱性]是互补IgGFc序列的例子，其中工程化的互补亮氨酸拉链序列加下划线，并且构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或野生型ActRIIB多肽可以与SEQIDNO:26或SEQIDNO:27融合，但不同时与两者融合。鉴于天然hG1Fc、天然hG2Fc、天然hG3Fc和天然hG4Fc之间的高度氨基酸序列同一性，可以理解附接至hG1Fc、hG2Fc、hG3Fc或hG4Fc参见图4有或没有任选的接头的形成亮氨酸拉链的序列将产生Fc单体，该Fc单体可以用于以下的形成互补亮氨酸拉链的对SEQIDNO:26和27。部分地，本公开文本通过上述方法与Fc结构域中的另外突变组合提供了不对称的含Fc多肽链的所需配对，其促进所需异聚体物种的纯化。一个例子使用与工程化的二硫键组合的基于杵臼结构配对的Fc结构域的互补性，如在SEQIDNO:22和23中所公开的，加上一个含Fc的多肽链中的两个带负电的氨基酸天冬氨酸或谷氨酸的额外取代以及互补的含Fc多肽链中的两个带正电的氨基酸例如精氨酸SEQIDNO:28-29。这四种氨基酸取代有助于基于等电点或净分子电荷的差异从异质多肽混合物中选择性纯化所需的异聚融合蛋白。这些序列中的工程化的氨基酸取代在下文加双下划线，并且构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽可以与SEQIDNO:28或SEQIDNO:29融合，但不同时与两者融合。鉴于天然hG1Fc、天然hG2Fc、天然hG3Fc和天然hG4Fc之间的高度氨基酸序列同一性，可以理解hG2Fc、hG3Fc或hG4Fc中相应位置处的氨基酸取代参见图4将产生互补Fc对，该互补Fc对可以代替以下互补hG1Fc对SEQIDNO:28-29使用。另一个例子涉及基于与工程化的二硫键组合的杵臼结构配对的Fc结构域的互补性，如SEQIDNO:22-23中所公开的，加上一个含Fc多肽链SEQIDNO:30中的位置213处的组氨酸至精氨酸取代。这种取代在Kabat等人的编号系统中表示为H435R有助于基于蛋白A的亲和力差异分离所需的异聚体与不需要的同二聚体。工程化的氨基酸取代由双下划线表示，并且构建体的第一变体ActRIIB多肽、第二变体ActRIIB多肽或未修饰的ActRIIB多肽可以与SEQIDNO:30或SEQIDNO:23融合，但不同时与两者融合。鉴于天然hG1Fc、天然hG2Fc、天然hG3Fc和天然hG4Fc之间的高度氨基酸序列同一性，可以理解hG2Fc、hG3Fc或hG4Fc中相应位置处的氨基酸取代参见图4将产生互补Fc对，该互补Fc对可以代替SEQIDNO:30下文和SEQIDNO:23的互补hG1Fc对使用。以上关于G1Fc序列SEQIDNO:13呈现Fc结构域中的多种工程化的突变。G2Fc、G3Fc和G4Fc中的类似突变可以源自它们与图4中的G1Fc的比对。由于不等的铰链长度，基于同种型比对的类似Fc位置图4在SEQIDNO:13、14、15、16和17中具有不同的氨基酸编号，如下表所总结。应理解，融合蛋白的不同元件例如，免疫球蛋白Fc融合蛋白可以按与所需功能一致的任何方式排列。例如，ActRIIB多肽结构域可以位于异源结构域的C-末端，或者可替代地，异源结构域可以位于ActRIIB多肽结构域的C-末端。ActRIIB多肽结构域和异源结构域不需要在融合蛋白中相邻，并且额外的结构域或氨基酸序列可以包括在任一结构域的C-或N-末端或结构域之间。例如，ActRIIB多肽可以包含式A-B-C中所列出的氨基酸序列。B部分对应于ActRIIB多肽结构域。A和C部分可以独立地为零、一个或多于一个氨基酸，并且当存在时A和C部分两者均与B异源。A和或C部分可以经由接头序列附接至B部分。接头可以富含甘氨酸例如，2-10、2-5、2-4、2-3个甘氨酸残基或甘氨酸和脯氨酸残基，并且可以例如含有苏氨酸丝氨酸和甘氨酸的单一序列或苏氨酸丝氨酸和或甘氨酸的重复序列，例如GGGSEQIDNO:261、GGGGSEQIDNO:262、TGGGGSEQIDNO:263、SGGGGSEQIDNO:264、TGGGSEQIDNO:265或SGGGSEQIDNO:266单重态或重复。在某些实施方案中，ActRIIB融合蛋白包含如在式A-B-C中列出的氨基酸序列，其中A是前导信号序列，B由ActRIIB多肽域组成，并且C是增强体内稳定性、体内半衰期、摄取给予、组织定位或分布、蛋白质复合物的形成和或纯化中的一个或多个的多肽部分。在某些实施方案中，ActRIIB融合蛋白包含如在式A-B-C中列出的氨基酸序列，其中A是TPA前导序列，B由ActRIIB多肽结构域组成，并且C是免疫球蛋白Fc结构域。在某些实施方案中，本发明的变体ActRIIB多肽含有能够使变体ActRIIB多肽稳定的一种或多种修饰。例如，此类修饰增强变体ActRIIB多肽的体外半衰期，增强变体ActRIIB多肽的循环半衰期或减少变体ActRIIB多肽的蛋白水解降解。此类稳定化修饰包括但不限于融合蛋白包括例如，包含变体ActRIIB多肽和稳定剂结构域的融合蛋白、糖基化位点的修饰包括例如将糖基化位点添加至变体ActRIIB多肽和碳水化合物部分的修饰包括例如，从变体ActRIIB多肽中除去碳水化合物部分。在融合蛋白的情况下，变体ActRIIB多肽与稳定剂结构域如IgG分子例如Fc结构域融合。如本文所用，术语“稳定剂结构域”不仅是指如融合蛋白的情况下的融合结构域例如Fc，而且包括非蛋白质修饰如碳水化合物部分或非蛋白质聚合物如聚乙二醇。在某些实施方案中，本发明制备变体ActRIIB多肽的可用的分离和或纯化形式，其从其他蛋白质中分离或另外基本上不含其他蛋白质。在某些实施方案中，本发明的ActRIIB多肽未修饰的或修饰的可以通过多种本领域已知的技术产生。例如，可以使用标准蛋白质化学技术合成此类ActRIIB多肽，该技术如Bodansky,M.PrinciplesofPeptideSynthesis,SpringerVerlag,Berlin1993和GrantG.A.编辑,SyntheticPeptides:AUser'sGuide,W.H.FreemanandCompany,NewYork1992中描述的那些。另外，自动化肽合成仪是可商购的例如，AdvancedChemTechModel396；MilligenBiosearch9600。可替代地，ActRIIB多肽、其片段或变体可以使用本领域中熟知的各种表达系统例如，大肠杆菌、中国仓鼠卵巢细胞、COS细胞、杆状病毒重组产生还参见下文。在另一实施方案中，修饰的或未修饰的ActRIIB多肽可以通过使用例如蛋白酶例如胰蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶或成对的碱性氨基酸转化酶PACE消化天然存在的或重组产生的全长ActRIIB多肽来产生。计算机分析使用可商购软件，例如MacVector、Omega、PCGene、MolecularSimulation,Inc.可以用于鉴定蛋白水解裂解位点。可替代地，此类ActRIIB多肽可以由天然存在的或重组产生的全长ActRIIB多肽产生，如本领域中已知的标准技术，如通过化学裂解例如，溴化氰、羟胺。3.编码ActRIIB多肽的核酸在某些方面，本发明提供了编码任何ActRIIB多肽例如，可溶性ActRIIB多肽包括本文公开的任何变体的分离的和或重组的核酸。例如，SEQIDNO:4编码天然存在的ActRIIB前体多肽，而SEQIDNO:3编码可溶性ActRIIB多肽。主题核酸可以是单链或双链的。此类核酸可以是DNA或RNA分子。这些核酸可以用于例如制备ActRIIB多肽的方法或用作直接治疗剂例如，在基因治疗途径中。在某些方面，编码ActRIIB多肽的主题核酸被进一步理解为包括作为SEQIDNO:3的变体的核酸。变体核苷酸序列包括因一个或多个核苷酸取代、添加或缺失而不同的序列，如等位基因变体；并且因此将包括与SEQIDNO:4中指定的编码序列的核苷酸序列不同的编码序列。在某些实施方案中，本发明提供与SEQIDNO:3至少80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的分离的或重组的核酸序列。本领域普通技术人员将理解，与SEQIDNO:3互补的核酸序列和SEQIDNO:3的变体也在本发明的范围内。在其他实施方案中，本发明的核酸序列可以是分离的、重组的和或与异源核苷酸序列融合，或在DNA文库中。在其他实施方案中，本发明的核酸还包括在高度严格条件下与SEQIDNO:3中指定的核苷酸序列、SEQIDNO:3的互补序列或其片段杂交的核苷酸序列。如上文所论述，本领域的普通技术人员应容易地理解，促进DNA杂交的适当严格的条件可以变化。本领域的普通技术人员应容易地理解，促进DNA杂交的适当严格条件可以变化。例如，可以在约45℃下在6.0x氯化钠柠檬酸钠SSC下进行杂交，然后在50℃下2.0xSSC洗涤。例如，洗涤步骤中的盐浓度可以选自50℃下约2.0xSSC的低严格性至50℃下约0.2xSSC的高严格性。此外，洗涤步骤中的温度可以从室温约22℃下的低严格性条件增加至约65℃下的高严格性条件。温度和盐两者均可以变化；或者温度或盐浓度可以保持不变，同时改变其他变量。在一个实施方案中，本发明提供了核酸，该核酸在室温下6xSSC的低严格性条件下杂交，然后在室温下在2xSSC下洗涤。由于遗传密码的简并性而与SEQIDNO:3中列出的核酸不同的分离的核酸也在本发明的范围内。例如，许多氨基酸由多于一个三联体指定。指定相同氨基酸的密码子或同义词例如，CAU和CAC是组氨酸的同义词可以导致“沉默”突变，其不影响蛋白质的氨基酸序列。然而，预期将在哺乳动物细胞中存在确实导致主题蛋白质的氨基酸序列变化的DNA序列多态性。本领域技术人员将理解，由于天然等位基因变异，编码特定蛋白质的核酸的一个或多个核苷酸至多约3％-5％的核苷酸的这些变异可以存在于给定物种的个体中。任何和所有此类核苷酸变异和所得氨基酸多态性都在本发明的范围内。在某些实施方案中，本发明的重组核酸可以可操作地连接至表达构建体中的一种或多种调控核苷酸序列。调控核苷酸序列通常将适合于用于表达的宿主细胞。对于多种宿主细胞，本领域中已知许多类型的适当表达载体和适合的调控序列。典型地，所述一个或多个调控核苷酸序列可以包括但不限于启动子序列、前导序列或信号序列、核糖体结合位点、转录起始序列和终止序列、翻译起始序列和终止序列、以及增强子或激活子序列。本发明考虑了本领域中已知的组成型或诱导型启动子。启动子可以是天然存在的启动子或组合超过一个启动子的元件的杂合启动子。表达构建体可以存在于细胞中的附加体如质粒上，或表达构建体可以插入染色体中。在优选的实施方案中，表达载体含有可选择的标记基因，以允许转化的宿主细胞的选择。可选择的标记基因是本领域中熟知的，并且将随所用的宿主细胞变化。在本发明的某些方面中，主题核酸提供在包含编码ActRIIB多肽的核苷酸序列的表达载体中，并且可操作地连接到至少一个调控序列。调控序列是本领域所公认的并且被选择为指导变体ActRIIB多肽的表达。因此，术语调控序列包括启动子、增强子和其他表达控制元件。示例性调控序列描述于Goeddel；GeneExpressionTechnology:MethodsinEnzymology,AcademicPress,SanDiego,CA1990中。例如，广泛多种表达控制序列中的任何一种均可以用于这些载体，以表达编码变体ActRIIB多肽的DNA序列，其中当该表达控制序列与DNA序列可操性地连接时，可以控制DNA序列的表达。此类有用的表达控制序列包括例如SV40的早期和晚期启动子、tet启动子、腺病毒或巨细胞病毒即时早期启动子、RSV启动子、lac系统、trp系统、TAC或TRC系统、表达由T7RNA聚合酶引导的T7启动子、噬菌体λ的主要操纵子和启动子区、fd外壳蛋白的控制区、3-磷酸甘油酸激酶或其他糖分解的酶的启动子、酸性磷酸酶例如Pho5的启动子、酵母菌α-配对因子的启动子、杆状病毒系统的多角体启动子和其他已知控制原核细胞或真核细胞或其病毒的基因的表达的序列，和其各种组合。应当理解的是，表达载体的设计可以取决于这样的因素，如将要转化的宿主细胞的选择和或希望表达的蛋白质的类型。此外，还应当考虑载体的拷贝数、控制拷贝数的能力和由该载体编码的任何其他蛋白质例如抗生素标记物的表达。可以通过将克隆的基因或其一个部分连接到一个载体中来产生本发明的重组核酸，该载体适合在原核细胞、真核细胞酵母、鸟类、昆虫或哺乳动物或二者中表达。用于产生重组变体ActRIIB多肽的表达运载体包括质粒和其他载体。例如，适合的载体包括以下类型的质粒：用于在原核细胞如大肠杆菌中表达的pBR322来源的质粒、pEMBL来源的质粒、pEX来源的质粒、pBTac来源的质粒以及pUC来源的质粒。一些哺乳动物表达载体含有促进载体在细菌中增殖的原核序列、以及在真核细胞中表达的一个或多个真核转录单位二者。pcDNAIamp、pcDNAIneo、pRcCMV、pSV2gpt、pSV2neo、pSV2-dhfr、pTk2、pRSVneo、pMSG、pSVT7、pko-neo和pHyg来源的载体为适合用于转染真核细胞的哺乳动物表达载体的例子。这些载体中的一些用来自细菌质粒如pBR322的序列修饰，以促进在原核细胞和真核细胞二者中的复制和抗药性选择。可替代地，可以使用病毒的衍生物用于在真核细胞中瞬时表达蛋白质，这些病毒如牛乳头瘤病毒BPV-1或埃-巴二氏Epstein-Barr病毒pHEBo、pREP来源的和p205。其他病毒包括逆转录病毒表达系统的例子可以在以下基因治疗递送系统的描述中找到。在质粒的制备和宿主生物体的转化中采用的不同方法是本领域中熟知的。对于用于原核细胞和真核细胞两者的其他适合的表达系统以及一般重组程序，参见MolecularCloningALaboratoryManual,第2版,Sambrook,Fritsch和Maniatis编辑ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989第16和17章。在一些情况下，可能希望通过使用杆状病毒表达系统来表达重组多肽。此类杆状病毒表达系统的例子包括pVL来源的载体如pVL1392、pVL1393和pVL941、pAcUW来源的载体如pAcUW1和pBlueBac来源的载体如含有β-gal的pBlueBacIII。在一个优选的实施方案中，将设计载体用于在CHO细胞中产生主题变体ActRIIB多肽，如Pcmv-Script载体Stratagene,LaJolla,Calif.、pcDNA4载体Invitrogen,Carlsbad,Calif.和pCI-neo载体Promega,Madison,Wisc.。清楚的是，主题基因构建体可以用于在培养物中繁殖的细胞中引起主题变体ActRIIB多肽的表达，例如，以产生用于纯化的蛋白质，包括融合蛋白或变体蛋白。本发明还涉及用重组基因转染的宿主细胞，该重组基因包含一种或多种主题变体ActRIIB多肽的编码序列例如，SEQIDNO:4。该宿主细胞可以是任何原核细胞或真核细胞。例如，本发明的变体ActRIIB多肽可以在细菌细胞诸如大肠杆菌、昆虫细胞例如，使用杆状病毒表达系统、酵母菌或哺乳动物细胞中表达。其他适合的宿主细胞是本领域技术人员已知的。因此，本发明进一步涉及产生主题变体ActRIIB多肽的方法。例如，可以在适当的条件下培养用编码ActRIIB多肽的表达载体转染的宿主细胞，以允许发生ActRIIB多肽的表达。可以从含有ActRIIB多肽的细胞和培养基的混合物中分泌和分离该ActRIIB多肽。可替代地，ActRIIB多肽可以保留在细胞质或膜部分中，并且收获细胞、裂解并分离蛋白质。细胞培养物包括宿主细胞、培养基和其他副产物。用于细胞培养的适合的培养基在本领域中是熟知的。主题ActRIIB多肽可以使用本领域已知的用于纯化蛋白质的技术从细胞培养基、宿主细胞或二者中分离，该技术包括离子交换色谱、凝胶过滤色谱、超滤法、电泳法以及用对ActRIIB多肽的特定表位具有特异性的抗体进行免疫亲和纯化。在优选的实施方案中，变体ActRIIB多肽是含有促进其纯化的结构域的融合蛋白。在另一个实施方案中，编码纯化前导序列的融合基因，如重组变体ActRIIB多肽的所需部分的N-末端处的聚-His肠激酶裂解位点序列，可以允许通过使用Ni2+金属树脂的亲和色谱纯化表达的融合蛋白。然后可以随后通过用肠激酶处理除去纯化前导序列以提供纯化的变体ActRIIB多肽例如，参见Hochuli等人,1987J.Chromatography411:177；和Janknecht等人,PNASUSA88:8972。用于制备融合基因的技术是熟知的。本质上，根据常规技术进行对编码不同多肽序列的各种DNA片段的接合，其中采用用于连接、限制性酶消化的钝末端或交错末端以提供适当的末端，酌情填入粘性末端，碱性磷酸酶处理以避免不希望的接合和酶连接。在另一个实施方案中，融合基因可以通过常规技术，包括自动DNA合成仪合成。可替代地，可以使用锚定引物对基因片段进行PCR扩增，其产生两个连续基因片段之间的互补突出complementaryoverhang，这两个连续基因片段可以随后进行退火以产生嵌合基因序列参见，例如，CurrentProtocolsinMolecularBiology,Ausubel等人编辑,JohnWiley&Sons:1992。4.筛选测定在某些方面，本发明涉及主题变体ActRIIB多肽例如，可溶性ActRIIB多肽用于鉴定作为变体ActRIIB多肽的激动剂或拮抗剂的化合物药剂的用途。可以在诸如骨、软骨、肌肉、脂肪和或神经元的组织中测试通过此筛选鉴定的化合物，以评估它们在体外调节组织生长的能力。任选地，可以在动物模型中进一步测试这些化合物以评估它们在体内调节组织生长的能力。存在通过靶向变体ActRIIB多肽来筛选用于调节组织生长的治疗剂的许多途径。在某些实施方案中，可以进行化合物的高通量筛选以鉴定扰乱ActRIIB介导的对骨、软骨、肌肉、脂肪和或神经元生长的作用的药剂。在某些实施方案中，进行测定以筛选和鉴定特异性地抑制或降低ActRIIB多肽与其结合配偶体，如ActRIIB配体例如，激活素、Nodal、GDF8、GDF11或BMP7的结合的化合物。可替代地，该测定可以用于鉴定增强ActRIIB多肽与其结合蛋白如ActRIIB配体的结合的化合物。在另一实施方案中，该化合物可以通过它们与ActRIIB多肽相互作用的能力来鉴定。多种测定形式将足够，并且根据本公开文本，本领域普通技术人员将理解本文未明确描述的那些。如本文所描述，本发明的测试化合物药剂可以通过任何组合化学方法产生。可替代地，主题化合物可以是体内或体外合成的天然存在的生物分子。待测试其充当组织生长的调节剂的能力的化合物药剂可以例如由细菌、酵母、植物或其他生物体产生例如，天然产物、化学地产生例如，小分子，包括肽模拟物或重组地产生。本发明考虑的测试化合物包括非肽基有机分子、肽、多肽、肽模拟物、糖、激素和核酸分子。在一个具体实施方案中，测试剂是分子量小于约2,000道尔顿的小有机分子。本发明的测试化合物可以作为单个离散的实体提供，或者提供在更复杂的如通过组合化学制备的文库中。这些文库可以包括例如醇、烷基卤、胺、酰胺、酯、醛、醚和其他种类的有机化合物。尤其是在初始筛选步骤中，测试化合物可以按分离的形式或作为化合物的混合物被呈递至测试系统。任选地，该化合物可以任选地用其他化合物衍生化并具有促进化合物分离的衍生化基团。衍生化基团的非限制性例子包括生物素、荧光素、地高辛、绿色荧光蛋白、同位素、多组氨酸、磁珠、谷胱甘肽S转移酶GST、可光激活的交联剂或它们的任何组合。在测试化合物和天然提取物文库的许多药物筛选程序中，需要高通量测定以使在给定时间段内测量的化合物的数量最大化。在无细胞系统中进行的测定如可以用纯化的或半纯化的蛋白质衍生的通常优选作为“主要”筛选，因为它们可以产生以允许快速发展并且相对容易地检测到由测试化合物介导的分子靶标中的改变。此外，测试化合物的细胞毒性或生物利用度的影响通常可以在体外系统中忽略，而该测定主要集中于药物对分子靶标的作用，这可能表现为ActRIIB多肽及其结合蛋白例如ActRIIB配体之间的结合亲和力的改变。仅用于说明，在本发明的示例性筛选测定中，使目标化合物与分离和纯化的ActRIIB多肽接触，该ActRIIB多肽通常能够结合至ActRIIB配体，如适合于测定的意图。然后向化合物和ActRIIB多肽的混合物中添加含有ActRIIB配体的组合物。ActRIIBActRIIB配体复合物的检测和定量提供了用于确定化合物在抑制或增强ActRIIB多肽与其结合蛋白之间的复合物形成方面的功效的方法。可以通过使用各种浓度的测试化合物获得的数据产生剂量反应曲线来评估化合物的功效。此外，还可以进行对照测定以提供用于比较的基线。例如，在对照测定中，将分离的和纯化的ActRIIB配体添加至含有ActRIIB多肽的组合物中，并且在不存在测试化合物的情况下定量ActRIIBActRIIB配体复合物的形成。应当理解，一般来说，可以改变可共混反应物的顺序，并且可以同时共混。此外，代替纯化的蛋白质，细胞提取物和溶解产物可以用于提供适合的无细胞测定系统。可以通过多种技术检测ActRIIB多肽与其结合蛋白之间的复合物形成。例如，可以使用例如可检测标记的蛋白质，如放射性标记的例如，32P、35S、14C或3H、荧光标记的例如，FITC或酶标记的ActRIIB多肽或其结合蛋白，通过免疫测定或通过色谱检测来定量复合物形成的调节。在某些实施方案中，本发明考虑使用荧光偏振测定和荧光共振能量转移FRET测定来直接或间接地测量ActRIIB多肽与其结合蛋白之间的相互作用程度。此外，其他检测模式，如基于光波导的那些PCT公开WO9626432和美国专利号5,677,196、表面等离子体共振SPR、表面电荷传感器和表面力传感器本发明的许多实施方案兼容。此外，本发明考虑使用相互作用捕获测定，也称为“双杂交测定”，用于鉴定破坏或加强ActRIIB多肽与其结合蛋白之间的相互作用的药剂。参见例如，美国专利号5,283,317；Zervos等人1993Cell72:223-232；Madura等人1993JBiolChem268:12046-12054；Bartel等人1993Biotechniques14:920-924；以及Iwabuchi等人1993Oncogene8:1693-1696。在一个具体实施方案中，本发明考虑使用反向双杂交系统来鉴定使ActRIIB多肽与其结合蛋白之间的相互作用解离的化合物例如，小分子或肽。参见例如，Vidal和Legrain,1999NucleicAcidsRes27:919-29；Vidal和Legrain,1999TrendsBiotechnol17:374-81；以及美国专利号5,525,490；5,955,280；以及5,965,368。在某些实施方案中，主题化合物通过它们与本发明的变体ActRIIB多肽相互作用的能力来鉴定。化合物与变体ActRIIB多肽之间的相互作用可以是共价的或非共价的。例如，可以使用体外生物化学方法在蛋白质水平上鉴定这种相互作用，该方法包括光交联、放射性标记的配体结合以及亲和色谱JakobyWB等人,1974,MethodsinEnzymology46:1。在某些情况下，可以在基于机制的测定如用于检测结合至变体ActRIIB多肽的化合物的测定中筛选化合物。这可以包括固相或流体相结合事件。可替代地，编码变体ActRIIB多肽的基因可以用报告系统例如，β-半乳糖苷酶、荧光素酶或绿色荧光蛋白转染到细胞中，并且优选通过高通量筛选或用文库的单独成员针对文库进行筛选。可以使用其他基于机制的结合测定，例如，检测自由能变化的结合测定。结合测定可以用固定至孔、珠或芯片或通过固定化抗体捕获的靶标进行或通过毛细管电泳进行解析。通常可以使用比色或荧光或表面等离子共振来检测结合的化合物。在某些方面，本发明提供了例如通过拮抗ActRIIB多肽和或ActRIIB配体的功能用于刺激肌肉生长和增加肌肉质量的方法和药剂。因此，可以在体外或体内在全细胞或组织中测试鉴定的任何化合物，以确认它们调节肌肉生长的能力。为此目的，可以使用本领域中已知的各种方法。例如，进行本发明的方法，以使得通过结合至ActRIIB配体例如GDF8而激活的ActRIIB蛋白的信号转导已被减少或抑制。将认识到，与通过ActRIIB蛋白的信号转导尚未受到如此影响的相应生物体或生物体群体的肌肉质量相比，生物体中肌肉组织的生长将导致生物体中的肌肉质量增加。例如，变体ActRIIB多肽或测试化合物对肌肉细胞生长增殖的影响可以通过测量与肌原细胞的增殖相关的Pax-3和Myf-5的基因表达以及与肌肉分化相关的MyoD的基因表达来确定例如，Amthor等人,DevBiol.2002,251:241-57。已知GDF8下调Pax-3和Myf-5的基因表达，并且阻止MyoD的基因表达。预期变体ActRIIB多肽或测试化合物拮抗GDF8的这种活性。基于细胞的测定的另一个例子包括在ActRIIB多肽或测试化合物的存在下测量成肌细胞如C2C12成肌细胞的增殖例如，Thomas等人,JBiolChem.2000,275:40235-43。本发明还考虑了体内测定以测量肌肉质量和强度。例如，Whittemore等人BiochemBiophysResCommun.2003,300:965-71披露了一种测量小鼠中骨骼肌质量增加和握力增加的方法。任选地，这种方法可以用于确定测试化合物例如，变体ActRIIB多肽对肌肉疾病或病症例如肌肉质量受限的那些疾病的治疗作用。在某些方面，本发明提供了用于调节刺激或抑制骨形成和增加骨量的方法和药剂。因此，可以在体外或体内在全细胞或组织中测试鉴定的任何化合物，以确认它们调节骨或软骨生长的能力。为此目的，可以使用本领域中已知的各种方法。例如，变体ActRIIB多肽或测试化合物对骨或软骨生长的影响可以通过在基于细胞的测定中测量Msx2的诱导或骨祖细胞分化为成骨细胞来确定参见，例如，Daluiski等人,NatGenet.2001,271:84-8；Hino等人,FrontBiosci.2004,9:1520-9。基于细胞的测定的另一个例子包括分析主题ActRIIB多肽和测试化合物在间充质祖细胞和成骨细胞中的成骨活性。为了说明，构建表达ActRIIB多肽的重组腺病毒以感染多能间充质祖细胞C3H10T12细胞、成骨细胞前体C2C12细胞和成骨细胞TE-85细胞。然后通过测量碱性磷酸酶、骨钙蛋白和基质矿化的诱导来确定成骨活性参见，例如，Cheng等人,JboneJointSurgAm.2003,85-A8:1544-52。本发明还考虑了体内测定以测量骨或软骨生长。例如，Namkung-Matthai等人，Bone,28:80-862001披露了一种大鼠骨质疏松症模型，其中研究了骨折后早期的骨修复。Kubo等人,SteroidBiochemistry&MolecularBiology,68:197-2021999也披露了一种大鼠骨质疏松症模型，其中研究了骨折后后期期间的骨修复。这些参考文献关于它们的用于研究骨质疏松性骨折的大鼠模型的披露内容通过引用以其全文并入本文。在某些方面，本发明利用本领域已知的骨折愈合测定。这些测定包括骨折技术、组织学分析和生物力学分析，其描述于例如美国专利号6,521,750中，该美国专利关于它的用于引起以及测量骨折程度的实验方案以及修复过程的披露内容通过引用以其全文并入。在某些方面，本发明提供了用于控制体重增加和肥胖症的方法和药剂。在细胞水平，脂肪细胞增殖和分化在肥胖症的发展中是关键的，其导致额外的脂肪细胞脂肪细胞的产生。因此，可以在体外或体内在全细胞或组织中测试所鉴定的任何化合物，以通过测量脂肪细胞增殖或分化来证实它们调节脂肪生成的能力。为此目的，可以使用本领域中已知的各种方法。例如，变体ActRIIB多肽例如，可溶性ActRIIB多肽或测试化合物对脂肪生成的影响可以通过在基于细胞的测定中测量3T3-L1前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞来确定，例如通过观察油红O染色媒介物中的三酰基甘油的累积和某些脂肪细胞标记物如FABPaP2422和PPARγ2的出现。参见例如，Reusch等人,2000,MolCellBiol.20:1008-20；Deng等人,2000,Endocrinology.141:2370-6；Bell等人,2000,ObesRes.8:249-54。基于细胞的测定的另一个例子包括分析变体ActRIIB多肽和测试化合物在脂肪细胞或脂肪细胞前体细胞例如，3T3-L1细胞的增殖中的作用，例如通过监测溴脱氧尿苷BrdU阳性细胞。参见例如，Pico等人,1998,MolCellBiochem.189:1-7；Masuno等人,2003,ToxicolSci.75:314-20。应当理解，本发明的筛选测定不仅适用于主题ActRIIB多肽和ActRIIB多肽的变体，而且适用于包括ActRIIB多肽的激动剂和拮抗剂的任何测试化合物。此外，这些筛选测定适用于药物靶标验证和质量控制目的。6.示例性治疗用途在某些实施方案中，本发明的组合物例如，呈同聚或异聚形式的变体ActRIIB蛋白可以用于治疗或预防与ActRIIB和或ActRIIB配体例如，GDF8或GDF11的异常活性相关的疾病或病症。这些疾病、障碍或病症在本文中通常称为“ActRIIB相关病症”。在某些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的个体给予治疗有效量的如上描述的变体ActRIIB蛋白来治疗或预防该个体的方法。这些方法特别针对动物、并且更具体地人类的治疗性和预防性治疗。术语“受试者”、“个体”或“患者”在整个说明书中是可互换的，并且通常是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于家养动物例如牛、绵羊、猫、狗和马、灵长类动物例如人类和非人灵长类动物如猴、兔和啮齿动物例如小鼠和大鼠。如本文所用，“预防”障碍或病症的治疗剂是指化合物，其在统计学样本中，相对于未治疗的对照样本降低所治疗样本中的障碍或病症的发生率，或者相对于未治疗的对照样本延迟障碍或病症的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。如本文所用的术语“治疗”包括预防所提及的病症或这一旦它已经确立就改善或消除该病症。ActRIIB与ActRIIB配体之间的内源性复合物在组织生长以及早期发育过程中发挥重要作用，如各种结构或一种或多种发育后能力包括性发育、垂体激素产生以及骨和软骨的产生的正确形成。因此，ActRIIB相关病症包括异常组织生长和发育缺陷。此外，ActRIIB相关病症包括但不限于细胞生长和分化的障碍，如炎症、过敏、自身免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤。示例性ActRIIB相关病症包括神经肌肉障碍例如，肌营养不良和肌肉萎缩、充血性阻塞性肺病和与COPD相关的肌肉消耗、肌肉萎缩综合征、少肌症、恶病质、脂肪组织障碍例如，肥胖症、2型糖尿病和骨退行性疾病例如，骨质疏松症。其他示例性ActRIIB相关病症包括贫血、肌肉变性和神经肌肉障碍、组织修复例如，伤口愈合、神经变性疾病例如，肌萎缩侧索硬化、免疫障碍例如，与淋巴细胞的异常增殖或功能相关的障碍以及肥胖症或与脂肪细胞的异常增殖有关的障碍。在某些实施方案中，本发明的组合物例如，变体ActRIIB蛋白用作肌营养不良的治疗的一部分。术语“肌营养不良”是指一组退行性肌肉疾病，其特征在于骨骼肌、并且有时是心脏和呼吸肌的逐渐衰弱和恶化。肌营养不良是遗传性障碍，其特征在于进行性肌肉消耗和虚弱，其开始于肌肉的微观变化。随着肌肉随时间推移而退化，人的肌肉力量会下降。可以用包括主题变体ActRIIB蛋白的方案治疗的示例性肌营养不良包括：杜氏肌营养不良DMD、贝克尔Becker肌营养不良症BMD、埃-德二氏Emery-Dreifuss肌营养不良症EDMD、肢节型肌营养不良LGMD、面肩胛肱型肌营养不良FSH或FSHD也称为兰迪二氏Landouzy-Dejerine、肌强直性营养不良MMD也称为Steinert病、眼咽肌营养不良OPMD、远端肌营养不良DD、先天性肌营养不良CMD。杜氏肌营养不良DMD最初由法国神经学家GuillaumeBenjaminAmandDuchenne在19世纪60年代描述。贝克尔肌营养不良BMD以德国医生PeterEmilBecker命名，他在20世纪50年代首次描述了这种DMD变型。DMD是男性中最常见的遗传性疾病之一，影响3,500名男孩中的一个。当位于X染色体短臂上的肌营养不良蛋白基因被破坏时发生DMD。由于雄性仅携带X染色体的一个拷贝，所以他们只有一个抗肌萎缩蛋白基因拷贝。没有肌营养不良蛋白，肌肉在收缩和放松的循环中容易受损。虽然在该疾病早期，肌肉通过再生补偿，但后来肌肉祖细胞无法跟上持续的损伤并且健康的肌肉被非功能性纤维脂肪组织所替代。BMD由肌营养不良蛋白基因的不同突变引起。BMD患者具有一些肌营养不良蛋白，但数量不足或质量较差。具有一些肌营养不良蛋白保护BMD患者的肌肉免于像DMD患者一样严重或快速地退化。例如，研究表明，在体内阻断或消除GDF8的功能可以有效地治疗DMD和BMD患者中的至少某些症状。因此，主题变体ActRIIB蛋白可以充当GDF8抑制剂拮抗剂，并且构成在DMD和BMD患者体内阻断GDF8和或ActRIIB功能的替代手段。类似地，主题变体ActRIIB蛋白质提供了在需要肌肉生长的其他疾病状况下增加肌肉质量的有效手段。例如，ALS也称为卢伽雷氏病LouGehrig’sdisease运动神经元疾病是一种慢性、不可治愈且不可阻挡的CNS障碍，其攻击运动神经元将大脑连接至骨骼肌的CNS的组件。在ALS中，运动神经元恶化并最终死亡，并且虽然人的大脑通常保持充分的功能和警觉，但是移动的命令永远不会到达肌肉。大多数患有ALS的人年龄在40与70岁之间。减弱的首要运动神经元是通向手臂或腿的那些运动神经元。患有ALS的人可能具有行走困难，他们可能会掉东西、跌倒、说话含糊以及无法控制地笑或哭。最终，四肢的肌肉开始萎缩而停止使用。这种肌肉无力将变得虚弱，并且个人将需要轮椅或变得无法起床。疾病发作后3-5年，大多数ALS患者死于呼吸衰竭或呼吸机辅助并发症如肺炎。变体ActRIIB蛋白诱导的肌肉质量增加也可能使患有肌肉消耗疾病的那些人受益。Gonzalez-Cadavid等人同上报告，GDF8表达与人体中的无脂肪质量成反比，并且GDF8基因的表达增加与患有AIDS消耗综合征的男性的体重减轻相关。通过抑制AIDS患者体内GDF8的功能，可以缓解AIDS的至少某些症状如果不能完全消除，从而显著改善AIDS患者的生活质量。由于GDF8功能的丧失也与脂肪损失相关而不减少营养摄取Zimmers等人，同上；McPherron和Lee，同上，主题变体ActRIIB蛋白可以进一步用作减缓或预防肥胖症和2型糖尿病的发展的治疗剂。癌症厌食症-恶病质综合症是癌症中最令人虚弱和危及生命的方面。癌症厌食症-恶病质综合征的进行性体重减轻是许多类型的癌症的共同特征，并且不仅导致生活质量差和对化学疗法反应差，而且与在没有体重减轻的具有类似肿瘤的患者中发现的相比，存活时间更短。与厌食症、脂肪和肌肉组织消耗、心理困扰和较低的生活质量相关，恶病质起因于癌症与宿主之间的复杂相互作用。它是癌症患者中最常见的死亡原因之一，并且以80％死亡率存在。它是代谢紊乱影响蛋白质、碳水化合物和脂肪代谢的复杂例子。肿瘤产生直接和间接异常，从而导致厌食症和体重减轻。目前，没有控制或逆转该过程的治疗。癌症厌食症-恶病质综合征影响细胞因子产生、脂质动员和蛋白水解诱导因子的释放以及中间代谢的改变。虽然厌食症很常见，但单独食物摄入减少无法解释癌症患者身体成分的变化，并且增加营养摄入无法逆转消耗综合症。如果在六个月时期内发生非自愿体重减轻超过发病前体重的百分之五，则应怀疑在癌症患者中有恶病质。由于发现GDF8在成年小鼠中的全身过表达诱导类似于人恶病质综合征中所观察到的严重的肌肉和脂肪损失Zimmers等人，同上，作为药物组合物的主题变体ActRIIB蛋白质可以有益地用于预防、治疗或缓解需要肌肉生长的恶病质综合症的症状。在其他实施方案中，本发明提供诱导骨和或软骨形成、预防骨丢失、增加骨矿化或预防骨脱矿质的方法。例如，主题变体ActRIIB蛋白可以用于治疗人和其他动物的骨质疏松症以及骨折和软骨缺损的愈合。变体ActRIIB蛋白可以作为针对骨质疏松症发展的保护性措施而用于被诊断患有亚临床低骨密度的患者。在一个具体实施方案中，本发明的方法和组合物可以在人和其他动物的骨折和软骨缺损的愈合中具有医疗用途。主题方法和组合物还可以在闭合以及开放性骨折复位中以及在人工关节的改进的固定中具有预防性用途。由成骨剂诱导的从头形成骨有助于修复先天性、创伤诱导的或肿瘤切除诱导的颅面缺损，并且还可用于美容整形手术。此外，本发明的方法和组合物可以用于治疗牙周病和其他牙齿修复过程。在某些情况下，主题变体ActRIIB蛋白可以提供吸引骨形成细胞、刺激骨形成细胞的生长或诱导骨形成细胞的祖细胞分化的环境。本发明的变体ActRIIB蛋白也可以用于治疗骨质疏松症。此外，变体ActRIIB蛋白可以用于软骨缺损修复和骨关节炎的预防逆转。在另一个具体实施方案中，本发明提供用于修复与软骨和或骨缺损或牙周病有关的骨折和其他病症的治疗方法和组合物。本发明进一步提供用于伤口愈合和组织修复的治疗方法和组合物。伤口的类型包括但不限于烧伤、切口和溃疡。参见例如PCT公开号WO8401106。此类组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的变体ActRIIB蛋白与药学上可接受的运载体、载体或基质的混合物。在另一个具体的实施方案中，本发明的方法和变体ActRIIB蛋白可以应用于引起骨丢失的病症，如骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进、库欣病、甲状腺毒症、慢性腹泻状态或吸收不良、肾小管酸中毒或神经性厌食症。许多人已知，女性、体重低并且久坐不动的生活方式是骨质疏松症的风险因素骨矿物质密度下降，从而导致骨折风险。然而，骨质疏松症也可能是由于长期使用某些药物所致。由药物或另一种医学病症引起的骨质疏松症被称为继发性骨质疏松症。在称为库欣病的病症中，由身体产生的过量皮质醇导致骨质疏松症和骨折。与继发性骨质疏松症相关的最常见药物是皮质类固醇，其为一类像皮质醇一样起作用的药物，皮质醇是由肾上腺自然产生的一种激素。尽管骨骼发育需要足够水平的甲状腺激素其由甲状腺产生，但过量的甲状腺激素可能随时间推移而减少骨量。在具有肾脏问题的患者、尤其是接受透析的患者服用高剂量含有铝的抗酸剂时可以导致骨丢失。其他可以引起继发性骨质疏松症的药物包括用于预防癫痫发作的苯妥英Dilantin和巴比妥类药物；甲氨蝶呤Rheumatrex、Immunex、FolexPFS，其为一种用于一些形式的关节炎、癌症和免疫障碍的药物；环孢菌素Sandimmune、Neoral，其为一种用于治疗一些自身免疫性疾病和抑制器官移植患者的免疫系统的药物；黄体化激素释放激素激动剂Lupron、Zoladex，其用于治疗前列腺癌和子宫内膜异位症；肝素Calciparine、Liquaemin，其为一种抗凝药物；以及消胆胺Questran和降胆宁Colestid，其用于治疗高胆固醇。牙龈疾病引起骨丢失，因为口腔中的这些有害细菌迫使身体抵御它们。细菌在牙龈线下产生毒素和酶，从而引起慢性感染。在另一实施方案中，本发明的变体ActRIIB蛋白提供用于治疗与异常或不想要的骨生长相关的疾病或障碍的方法和治疗剂。例如，患有称为进行性骨化性纤维发育不良FOP的疾病的患者生长异常的“第二骨架”，其阻止任何移动。另外，在髋关节置换手术后可能发生异常骨生长，并且因此破坏手术结果。这是病理性骨生长的更常见的例子，以及主题方法和组合物可以在治疗上有用的情况。相同的方法和组合物也可以适用于治疗其他形式的异常骨生长例如，创伤、烧伤或脊髓损伤后骨的病理性生长，以及用于治疗或预防与结合转移性前列腺癌或骨肉瘤观察到的异常骨生长相关的不良病症。在其他实施方案中，本发明的变体ActRIIB蛋白提供用于调控动物体脂肪含量以及用于治疗或预防与其相关的病症并且特别是与其相关的健康危害病症的组合物和方法。根据本发明，调控控制体重可以是指减少或增加体重、减少或增加体重增加的速率或增加或减少体重减轻的速率，并且还包括积极维持或不显著改变体重例如，抵抗可能以其他方式增加或减少体重的外部或内部影响。本发明的一个实施方案涉及通过向有需要的动物例如人给予变体ActRIIB蛋白来调控体重。在一个具体实施方案中，本发明涉及用于降低动物体重和或降低体重增加、并且更具体地用于治疗或改善处于肥胖症风险或处于患有肥胖症风险的患者的肥胖症的方法和化合物。在另一个具体实施方案中，本发明涉及用于治疗不能获得或保持体重的动物例如，具有消耗综合征的动物的方法和化合物。此类方法可有效增加体重和或质量，或减轻体重和或质量损失，或改善与不希望的低例如，不健康体重和或质量相关或由其引起的病症。在某些方面，变体ActRIIB蛋白可以用于在有需要的受试者中增加红细胞水平、治疗或预防贫血和或治疗或预防无效红细胞生成。在某些方面，本公开文本的变体ActRIIB蛋白可以与用于增加红细胞水平的常规治疗途径特别是用于治疗多因子起源的贫血的那些组合使用。用于增加红细胞水平的常规治疗途径包括例如红细胞输注、一种或多种EPO受体激活剂的给予、造血干细胞移植、免疫抑制生物制剂和药物例如皮质类固醇。在某些实施方案中，本公开文本的变体ActRIIB蛋白可以用于在有需要的受试者中治疗或预防贫血。在某些实施方案中，本公开文本的变体ActRIIB蛋白可以用于在有需要的受试者中治疗或预防无效红细胞生成和或与无效红细胞生成相关的障碍。在某些方面，本公开文本的变体ActRIIB蛋白可以与用于治疗或预防贫血或无效红细胞生成障碍的常规治疗途径特别是用于治疗多因子起源的贫血的那些组合使用。如本文所用，“预防”障碍或病症的治疗剂是指化合物，其在统计学样本中，相对于未治疗的对照样本降低所治疗样本中的障碍或病症的发生率，或者相对于未治疗的对照样本延迟障碍或病症的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。如本文所用的术语“治疗”包括一旦已经确立就改善或消除病症。在任一情况下，可以提供医生或其他健康护理提供者提供的诊断和治疗剂的预期给予结果辨别预防或治疗。一般来说，通过以“有效量”给予本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白来实现如本公开文本中描述的疾病或病症的治疗或预防。药剂的有效量是指在必需剂量下并且持续必需的时间有效实现所需治疗或预防结果的量。本公开文本药剂的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在个体中引发所需反应的能力的因素而变化。“预防有效量”是指在剂量和持续时间上有效实现所需预防结果所需要的量。在某些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于增加健康个体和选定患者群体中的红细胞、血红蛋白或网织红细胞水平。适当的患者群体的例子包括具有不希望的低红细胞或血红蛋白水平的那些，如患有贫血的患者；以及处于发展不希望的低红细胞或血红蛋白水平的风险的那些，如即将经历大手术或其他可能导致大量失血的手术的那些患者。在一个实施方案中，用一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗具有足够红细胞水平的患者以增加红细胞水平，并且然后抽取血液并储存以供以后用于输血。本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于增加患有贫血的患者的红细胞水平、血红蛋白水平和或血细胞比容水平。当观察人体中的血红蛋白和或血细胞比容水平时，适当年龄和性别类别的低于正常水平可能指示贫血，尽管将个体差异考虑在内。例如，10-12.5gdl且典型地约11.0gdl的血红蛋白水平被认为处于健康成人的正常范围内，但就治疗而言，较低的目标水平可能导致较少的心血管副作用[参见，例如，Jacobs等人2000NephrolDialTransplant15,15-19]。可替代地，血细胞比容水平由细胞占据的血液样品体积的百分比可以用作贫血的量度。健康个体的血细胞比容水平对于成年男性在约41％-51％的范围内并且对于成年女性在35％-45％的范围内。在某些实施方案中，可以用给药方案治疗患者，该给药方案旨在使患者恢复至目标水平的红细胞、血红蛋白和或血细胞比容。由于血红蛋白和血细胞比容水平因人而异，所以最佳地，目标血红蛋白和或血细胞比容水平可以针对每个患者个体化。在患有组织损伤、感染和或慢性疾病、特别是癌症的患者中经常观察到贫血。在一些受试者中，贫血的特征在于低促红细胞生成素水平和或对骨髓中促红细胞生成素的不充分应答[参见，例如，Adamson2008Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,第17版；McGrawHill,NewYork,第628-634页]。贫血的潜在原因包括例如失血、营养缺乏例如蛋白质的膳食摄入减少、药物反应、与骨髓相关的各种问题以及许多疾病。更具体地说，贫血一直与多种障碍和病症有关，该障碍和病症包括例如骨髓移植；实体瘤例如，乳腺癌、肺癌和结肠癌；淋巴系统肿瘤例如，慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤；造血系统的肿瘤例如，白血病、骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤；放射疗法；化学疗法例如，含铂方案；炎性和自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、其他炎性关节炎、系统性红斑狼疮SLE、急性或慢性皮肤病例如银屑病、炎性肠病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；急性或慢性肾病或衰竭，包括特发性或先天性病症；急性或慢性肝病；急性或慢性出血；由于患者的异体或自身抗体和或宗教原因例如，一些耶和华见证人而无法输入红细胞的情况；感染例如，疟疾和骨髓炎；血红蛋白病，包括例如镰状细胞病贫血、地中海贫血；药物使用或滥用例如，酒精滥用；小儿贫血患者因任何原因避免输血；以及老年患者或患有伴随贫血的潜在心肺疾病患者由于担心循环过载而不能接受输血的[参见，例如，Adamson2008Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,第17版；McGrawHill,NewYork,第628-634页]。在一些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以用于治疗或预防与本文公开文本的一种或多种障碍或病症相关的贫血。许多因素都可能促成癌症相关的贫血。一些与疾病过程本身和炎性细胞因子如白细胞介素-1、干扰素-γ和肿瘤坏死因子的产生有关[Bron等人2001SeminOncol28Suppl8:1-6]。在其作用中，炎症诱导关键的铁调控肽铁调素，从而抑制铁从巨噬细胞输出并且通常限制红细胞生成的铁可利用性[参见，例如，Ganz2007JAmSocNephrol18:394-400]。通过各种途径失血也可能促成癌症相关的贫血。由于癌症进展所致的贫血的患病率因癌症类型而异，从前列腺癌的5％至多发性骨髓瘤的90％的范围内。癌症相关的贫血对患者具有深远的影响，包括疲劳和生活质量下降、治疗功效降低和死亡率增加。在一些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于治疗癌症相关的贫血。低增生性贫血可起因于骨髓原发性功能障碍或衰竭。低增生性贫血包括：慢性疾病的贫血、肾病的贫血、与代谢紊乱状态相关的贫血以及与癌症相关的贫血。在这些类型中的每一种中，针对观察到的贫血程度，内源性促红细胞生成素水平是不适当地低的。其他低增生性贫血包括：早期缺铁性贫血和由对骨髓的损伤引起的贫血。在这些类型中，针对观察到的贫血程度，内源性促红细胞生成素水平是适当地升高的。突出的例子将是由癌症和或化学治疗药物或癌症放射疗法引起的骨髓抑制。对临床试验的广泛综述发现，化疗后100％的患者可出现轻度贫血，而高达80％的此类患者可发生更严重的贫血[参见，例如，Groopman等人1999JNatlCancerInst91:1616-1634]。骨髓抑制药物包括，例如：1烷基化剂，如氮芥例如，美法仑和亚硝基脲例如，链脲菌素；2抗代谢物，如叶酸拮抗剂例如，甲氨蝶呤、嘌呤类似物例如，硫鸟嘌呤和嘧啶类似物例如，吉西他滨；3细胞毒性抗生素，如蒽环类药物例如，多柔比星；4激酶抑制剂例如，吉非替尼；5有丝分裂抑制剂，如紫杉烷例如，紫杉醇和长春花生物碱例如，长春瑞滨；6单克隆抗体例如，利妥昔单抗；7拓扑异构酶抑制剂例如，拓扑替康和依托泊苷。此外，导致代谢减退速率的病症可以产生轻度至中度的低增生性贫血。在此类病症中具有内分泌不足状态。例如，贫血可在艾迪生病、甲状腺功能减退、甲状旁腺机能亢进、或阉割或用雌激素治疗的男性中发生。在一些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于治疗高增生性贫血。慢性肾病有时与低增生性贫血相关，并且贫血程度的严重程度随肾功能损害的水平变化。这种贫血主要是由于促红细胞生成素的产生不足和红细胞的存活率降低。慢性肾病通常在数年或数十年的时间内逐渐进展至终末期5期疾病，此时患者存活需要透析或肾移植。贫血通常在这个过程的早期发展，并随着疾病的进展而恶化。肾病贫血的临床后果已被充分记录，并且包括左心室肥大的发展、认知功能受损、生活质量降低和免疫功能改变[参见例如，Levin等人1999AmJKidneyDis27:347-354；Nissenson1992AmJKidneyDis20Suppl1:21-24；Revicki等人1995AmJKidneyDis25:548-554；Gafter等人,1994KidneyInt45:224-231]。在一些实施方案中，一种或多种变体ActRIIB蛋白任选与EPO受体激活剂组合可以用于治疗与急性或慢性肾病或衰竭相关的贫血。由足够体积的急性失血、如由创伤或产后出血引起的贫血被称为急性出血后贫血。急性失血最初导致血容量不足而无贫血，因为RBC与其他血液成分一起成比例消减。然而，血容量不足将迅速触发生理机制，该生理机制将流体从血管外转移至血管隔室，其导致血液稀释和贫血。如果是慢性的，则失血逐渐消减体内铁储备，并且最终导致缺铁。在一些实施方案中，一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于治疗由急性失血引起的贫血。缺铁性贫血是缺铁增加的分级进展的最后阶段，其包括负铁平衡和缺铁红细胞生成作为中间阶段。铁缺乏可能是由于铁需求增加、铁摄入减少或铁损失增加所致，例如在诸如妊娠、饮食不足、肠道吸收不良、急性或慢性炎症以及急性或慢性失血的病症中例示。对于这种类型的轻度至中度贫血，骨髓仍然是低增生性的，并且RBC形态大体上是正常的；然而，即使轻度贫血也可能导致一些小红细胞性低色素性RBC，并且向严重缺铁性贫血的过渡伴随着骨髓的过度增生和越来越普遍的小细胞和低色素性RBC[参见，例如，Adamson2008Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,第17版；McGrawHill,NewYork,第628-634页]。对缺铁性贫血的适当治疗取决于其原因和严重程度，其中口服铁制品、肠胃外铁制剂和红细胞输注作为主要的常规选择。在一些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于治疗慢性铁缺乏症。骨髓增生异常综合征MDS是血液病症的多样化集合，其特征在于骨髓血细胞的无效产生和转化为急性骨髓性白血病的风险。在MDS患者中，血液干细胞不会成熟为健康的红细胞、白细胞或血小板。MDS障碍包括例如，难治性贫血、伴有环形铁粒幼红细胞的难治性贫血、伴有过量胚细胞的难治性贫血、伴有转化中过量胚细胞的难治性贫血、伴有多系发育不良的难治性血细胞减少症以及与孤立的5q染色体异常相关的骨髓增生异常综合征。由于这些障碍表现为造血细胞的数量和质量的不可逆缺陷，因此大多数MDS患者患慢性贫血。因此，MDS患者最终需要输血和或用生长因子例如，促红细胞生成素或G-CSF治疗以增加红细胞水平。然而，由于此类疗法的频率，许多MDS患者发展副作用。例如，接受频繁红细胞输注的患者可能因额外铁累积而展现出组织和器官损伤。因此，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以用于治疗患有MDS的患者。在某些实施方案中，可以使用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合来治疗患有MDS的患者。在其他实施方案中，可以使用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白和一种或多种用于治疗MDS的额外治疗剂的组合来治疗患有MDS的患者，该额外的治疗剂包括例如沙利度胺、来那度胺、阿扎胞苷、地西他滨、促红细胞生成素、去铁胺、抗胸腺细胞球蛋白和非格司亭G-CSF。最初区别于基于铁动力学研究的再生障碍性贫血、出血或外周溶血[参见，例如，Ricketts等人1978ClinNuclMed3:159-164]，无效红细胞生成描述了一组不同的贫血，其中在给定骨髓中存在的红细胞前体成红细胞的数量的情况下，成熟RBC的产生少于预期[Tanno等人2010AdvHematol2010:358283]。在这种贫血症中，尽管由于成熟RBC的无效产生所致的促红细胞生成素水平升高，组织缺氧仍然存在。最终发展恶性循环，其中促红细胞生成素水平升高驱动成红细胞的大量扩张，从而潜在导致由于髓外红细胞生成所致的脾肿大脾脏肿大[参见例如Aizawa等人2003AmJHematol74:68-72]、成红细胞诱导的骨病理学[参见，例如，DiMatteo等人2008JBiolRegulHomeostAgents22:211-216]和组织铁超负荷，即使在没有治疗性RBC输注的情况下也如此[参见，例如，Pippard等人1979Lancet2:819-821]。因此，通过加强红细胞生成有效性，本公开文本的变体ActRIIB蛋白可以打破上述循环并且因此不仅减轻潜在的贫血，而且减轻促红细胞生成素水平升高、脾肿大、骨病理和组织铁超负荷的相关并发症。在一些实施方案中，一种或多种变体ActRIIB蛋白可以用于治疗或预防无效的红细胞生成，包括贫血和升高的EPO水平以及诸如脾肿大、成红细胞诱导的骨病理、铁过载及其伴随的病例的并发症。伴有脾肿大，此类病理包括胸痛或腹痛和网状内皮增生。髓外造血不仅可以在脾脏中发生，而且可能以髓外造血假瘤的形式存在于其他组织中[参见，例如，Musallam等人2012ColdSpringHarbPerspectMed2:a013482]。对于成红细胞诱导的骨病理，伴随的病理包括低骨矿物质密度、骨质疏松症和骨痛[参见例如，Haidar等人2011Bone48:425-432]。伴随铁超负荷，伴随的病理包括铁调素抑制和膳食铁的过度吸收[参见，例如，Musallam等人2012BloodRev26Suppl1:S16-S19]、多种内分泌病和肝纤维化肝硬化[参见例如，Galanello等人2010OrphanetJRareDis5:11]和铁超负荷心肌病[Lekawanvijit等人,2009,CanJCardiol25:213-218]。无效红细胞生成的最常见原因是地中海贫血综合症、遗传性血红蛋白病，其中完整的α-和β-血红蛋白链的产生不平衡导致成红细胞成熟期间的细胞凋亡增加[参见，例如，Schrier2002CurrOpinHematol9:123-126]。地中海贫血是世界上最常见的遗传障碍之一，伴随预测的流行病学模式的变化促成美国和全球公共健康问题日益严重[Vichinsky2005AnnNYAcadSci1054:18-24]。地中海贫血综合征根据其严重程度命名。因此，α-地中海贫血包括轻型α-地中海贫血也称为α-地中海贫血性状；两种α-珠蛋白基因受影响、血红蛋白H病三种α-珠蛋白基因受影响和重型α-地中海贫血也称为胎儿水肿；四种α-珠蛋白基因受影响。β-地中海贫血包括轻型β-地中海贫血也称为β-地中海贫血性状；一种β-珠蛋白基因受影响、中间型β-地中海贫血两种β-珠蛋白基因受影响、血红蛋白E型地中海贫血两种β-珠蛋白基因受影响和重型β-地中海贫血也称为库利氏贫血Cooley’sanemia；两种β-珠蛋白基因受影响导致完全缺乏β-珠蛋白。β-地中海贫血影响多个器官，与相当大的发病率和死亡率相关，并且目前需要终身护理。尽管由于常规输血与铁螯合的组合，近年来β-地中海贫血患者的预期寿命增加，但由于输血和铁的过度胃肠道吸收引起的铁超负荷可引起严重的并发症，如心脏病、血栓形成、性腺机能减退、甲状腺机能减退、糖尿病、骨质疏松症和骨质减少[参见，例如，Rund等人2005NEnglJMed353:1135-1146]。在某些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于治疗或预防地中海贫血。在一些实施方案中，本发明的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合可以用于治疗除地中海贫血综合征之外的无效红细胞生成障碍。此类障碍包括铁粒幼红细胞性贫血遗传性或获得性；红细胞生成障碍性贫血I型和II型；镰状细胞性贫血；遗传性球形红细胞增多症；丙酮酸激酶缺乏症；巨成红细胞性贫血，可能由病症诸如叶酸缺乏由于先天性疾病、摄入量减少或需求增加所致、钴胺素缺乏由于先天性疾病、恶性贫血、吸收受损、胰腺功能不全或摄入量减少所致、某些药物或不明原因先天性红细胞生成障碍性贫血、难治性巨幼红细胞性贫血或红白血病引起；骨髓性贫血，包括例如骨髓纤维化骨髓化生和骨髓痨；先天性红细胞生成性卟啉症；以及铅中毒。在某些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以与用于无效红细胞生成的支持性疗法组合使用。此类疗法包括输注红细胞或全血来治疗贫血。在慢性或遗传性贫血中，铁稳态的正常机制被重复输血所淹没，从而最终导致重要组织如心脏、肝脏和内分泌腺体中铁的有毒和潜在致命累积。因此，用于长期患有无效红细胞生成的患者的支持性疗法还包括用一种或多种铁螯合分子治疗以促进尿液和或粪便中的铁排泄，并且由此预防或逆转组织铁超负荷[参见，例如，Hershko2006Haematologica91:1307-1312；Cao等人2011,PediatrRep32:e17]。有效的铁螯合剂应该能够选择性地结合并中和三价铁，三价铁是非转铁蛋白结合铁的氧化形式，其可能解释通过催化产生羟基自由基和氧化产物的大多数铁毒性的原因[参见，例如，Esposito等人2003Blood102:2670-2677]。这些药剂在结构上是多样的，但都具有能够与化学计量为1:1六齿剂、2:1三齿或3:1双齿的单个铁原子形成中和八面体配位络合物的氧或氮供体原子[Kalinowski等人2005PharmacolRev57:547-583]。一般来说，有效的铁螯合剂也是相对低分子量的例如，小于700道尔顿，在水和脂质中都具有溶解性以能够进入累及的组织。铁螯合分子的具体例子包括去铁胺一种需要每日肠胃外给予的细菌起源的六齿剂和口服活性合成剂去铁酮双齿和地拉罗司三齿。由同一天给予两种铁螯合剂组成的组合疗法显示出在对螯合单一疗法无反应的患者以及还有在克服对单独去氧肾上腺素的患者依从性差的问题中的前景[Cao等人2011PediatrRep32:e17；Galanello等人2010AnnNYAcadSci1202:79-86]。如本文所用，“与……组合”或“联合给予”是指任何形式的给予，以使得第二疗法在体内仍然有效例如，两种化合物在患者中同时有效，其可以包括两种化合物的协同作用。有效性可能与血液、血清或血浆中可测量的药剂浓度不相关。例如，不同的治疗化合物可以在相同的制剂中或在单独的制剂中同时或依次给予，并且可以按不同的时间表给予。因此，接受这种治疗的个体可以受益于不同疗法的组合作用。本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以与一种或多种其他额外的药剂或支持疗法同时、在其之前或之后给予。一般来说，每种治疗剂将以针对该特定药剂确定的剂量和或时间表给予。在方案中使用的特定组合将考虑本公开文本的拮抗剂与疗法的相容性和或待实现的所需治疗作用。在某些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以与铁调素或铁调素激动剂组合以用于无效红细胞生成。主要在肝脏中产生的循环多肽铁调素由于其诱导铁转运蛋白一种定位于吸收性肠细胞、肝细胞和巨噬细胞上的铁输出蛋白降解的能力而被认为是铁代谢的主要调节剂。一般而言，铁调素降低细胞外铁的可用性，因此铁调素激动剂可以有益于治疗无效的红细胞生成[参见，例如，Nemeth2010AdvHematol2010:750643]。这种观点得到了β-地中海贫血小鼠模型中铁调素表达增加的有益作用的支持[Gardenghi等人2010JClinInvest120:4466-4477]。本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白任选地与EPO受体激活剂组合也适用于治疗无序RBC成熟的贫血，其部分特征在于过小小红细胞、过大大红细胞、畸形或异常有色低色素性的RBC。在某些实施方案中，本公开文本提供了通过向有需要的个体给予治疗有效量的本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白和EPO受体激活剂来治疗或预防该个体的贫血的方法。在某些实施方案中，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以与EPO受体激活剂组合使用，以减少这些激活剂在易受EPO副作用影响的患者中的所需剂量。这些方法可以用于患者的治疗性和预防性治疗。本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以与EPO受体激活剂组合使用以实现红细胞的增加，特别以较低剂量范围的EPO受体激活剂来使用。这可能有益于降低已知的脱靶效应和与高剂量EPO受体激活剂相关的风险。EPO的主要副作用包括例如血细胞比容或血红蛋白水平的过度增加和红细胞增多症。升高的血细胞比容水平可以导致高血压更特别是高血压加剧和血管血栓形成。已经报道的EPO的其他副作用其中一些与高血压有关是头痛、流感样综合征、分流阻塞、由于血栓形成所致的心肌梗塞和脑痉挛、高血压性脑病以及红细胞血细胞再生障碍。参见例如，Singibarti1994J.ClinInvestig72suppl6,S36-S43；Horl等人2000NephrolDialTransplant15suppl4,51-56；Delanty等人1997Neurology49,686-689；以及Bunn2002NEnglJMed3467,522-523。如果本公开文本的变体ActRIIB蛋白通过与EPO不同的机制起作用，则这些拮抗剂可以用于增加对EPO反应不良的患者的红细胞和血红蛋白水平。例如，本公开文本的拮抗剂可能对患者有益，其中给予正常至增加剂量的EPO300IUkg周不会导致血红蛋白水平增加至目标水平。在所有类型的贫血症中都发现了EPO应答不足的患者，但在癌症患者和终末期肾病患者中特别频繁地观察到更高数量的无应答者。对EPO的不充分应答可以是组成型的在首次用EPO治疗时观察到或获得性的在用EPO重复治疗时观察到。在某些实施方案中，本公开文本提供了用于通过测量患者中的一种或多种血液学参数来管理已经用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗或者是用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗的候选者的患者的方法。血液学参数可以用于评价作为用本公开文本的拮抗剂治疗的候选者的患者的适当剂量，以监测治疗期间的血液学参数，以评价在用本公开文本的一种或多种拮抗剂治疗期间是否调整剂量和或评价本公开文本的一种或多种拮抗剂的适当维持剂量。如果一个或多个血液学参数在正常水平之外，则可以减少、延迟或终止用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白给药。可以根据本文提供的方法测量的血液学参数包括例如使用本领域公认的方法，红细胞水平、血压、铁贮量和在体液中发现的与增加的红细胞水平相关的其他药剂。可以使用来自患者的血液样品来确定此类参数。红细胞水平、血红蛋白水平和或血细胞比容水平的增加可能导致血压升高。在一个实施方案中，如果一个或多个血液学参数在为用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗的候选者的患者的正常范围之外或在正常高侧，则本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白的给予开始可以被延迟，直到血液学参数自然地或经由治疗干预恢复至正常或可接受的水平。例如，如果候选患者是高血压或高血压前期，则可以用降血压剂治疗患者以降低患者的血压。可以使用适合于个体患者病症的任何降血压剂，包括例如利尿剂、肾上腺素能抑制剂包括α阻滞剂和β阻滞剂、血管舒张剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂。可替代地，可以使用饮食和锻炼方案来治疗血压。类似地，如果候选患者的铁贮量低于正常或在正常低侧，则患者可以用适当的饮食和或铁补充剂方案治疗，直到患者的铁贮量恢复至正常或可接受的水平。对于具有高于正常红细胞水平和或血红蛋白水平的患者，然后可以延迟给予本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白，直至水平恢复至正常或可接受的水平。在某些实施方案中，如果一个或多个血液学参数在患者中正常范围之外或在正常高侧该患者为用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗的候选者，则给予的开始可能不被延迟。然而，本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白的剂量或给药频率可以设定为能够降低在给予本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白时出现的血液学参数不可接受的增加的风险的量。可替代地，可以为患者开发治疗方案，该治疗方案将本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白与治疗剂组合，该治疗剂解决不希望的血液学参数水平。例如，如果患者具有升高的血压，则可以设计涉及给予本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白和降血压剂的治疗方案。对于具有低于所需铁贮量的患者，可以开发一种或多种变体ActRIIB蛋白和铁补充剂的治疗方案。在一个实施方案中，可以为患者建立一个或多个血液学参数的一个或多个基线参数，该患者是用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗的候选者，并且基于该一个或多个基线值为该患者确立适当的给药方案。可替代地，基于患者病史的确立的基线参数可用于为患者通知适当的拮抗剂给药方案。例如，如果健康患者的确立的基线血压读数高于限定的正常范围，则可能不必将患者的血压纳入一般群体在用本公开文本的一种或多种拮抗剂治疗之前被认为正常的范围内。在用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗之前患者的一种或多种血液学参数的基线值也可以用作监测在用本公开文本的一种或多种拮抗剂治疗期间的血液学参数的任何变化的相关比较值。在某些实施方案中，在用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗的患者中测量一种或多种血液学参数。血液学参数可以用于在治疗期间监测患者，并且允许用本公开文本的一种或多种拮抗剂调整或终止给药或用另一种治疗剂额外给药。例如，如果给予本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白导致血压、红细胞水平或血红蛋白水平增加或铁贮量减少，则本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白的剂量可在量或频率方面降低，以降低本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白对一种或多种血液学参数的影响。如果本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白的给予导致一种或多种血液学参数的对患者不利的变化，则本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白的给药可以暂时终止，直到一种或多种血液学参数返回至可接受的水平，或永久地终止。类似地，如果在减少本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白的给予剂量或频率后，一种或多种血液学参数未在可接受的范围内，则可以终止给药。作为减少或终止本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白的给药的替代方案或除其之外，患者可以服用解决一种或多种血液学参数的不希望的水平的额外治疗剂，例如像降血压剂或铁补充剂。例如，如果用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白治疗的患者具有升高的血压，则用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白给药可以继续在相同水平并且将降血压剂添加至治疗方案，可以减少例如，在量和或频率上用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白给药并且将降血压剂添加至治疗方案，或者可以终止用本公开文本的一种或多种变体ActRIIB蛋白给药并且可以用降血压剂治疗患者。7.药物组合物在某些实施方案中，将本发明的化合物例如，呈同聚或异聚形式的变体ActRIIB蛋白与药学上可接受的载体一起配制。例如，变体ActRIIB蛋白可以单独给予或作为药物制剂治疗性组合物的组分给予。本发明化合物可以被配制用于以在人或兽医药物中任何方便的方式给予。在某些实施方案中，本发明的治疗方法包括作为植入物或装置局部地、全身地或局部地给予该组合物。当给予时，用于本发明的治疗性组合物当然是无热原的、生理学上可接受的形式。此外，该组合物可以理想地以粘性形式包封或注射，以递送至靶组织部位例如，骨、软骨、肌肉、脂肪或神经元，例如具有组织损伤的部位。局部给予可以适合于伤口愈合和组织修复。除了变体ActRIIB蛋白之外的治疗上有用的药剂其也可以任选地包含在如上描述的组合物中可以替代地或另外地与本发明方法中的主题化合物例如变体ActRIIB蛋白同时或依次给予。在某些实施方案中，本发明的组合物可以包含能够将一种或多种治疗性化合物例如，变体ActRIIB蛋白递送至靶组织部位的基质，从而为发育中组织提供结构并且最佳地能够再吸收到体内。例如，该基质可以提供变体ActRIIB蛋白的缓慢释放。此类基质可以由目前用于其他植入医疗应用的材料形成。基质材料的选择是基于生物相容性、生物可降解性、机械特性、装饰性外观和界面特性。主题组合物的特定应用将限定适当的制剂。组合物的潜在基质可以是生物可降解的和化学成分确定的硫酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石、聚乳酸和聚酸酐。其他潜在的材料是生物可降解的和生物学上明确限定的，如骨或真皮胶原。其他基质由纯蛋白质或细胞外基质组分组成。其他潜在基质是不可生物降解的和化学成分确定的，如烧结的羟基磷灰石、生物玻璃、铝酸盐或其他陶瓷。基质可以由任何上述类型的材料的组合组成，如聚乳酸和羟基磷灰石或胶原和磷酸三钙。生物陶瓷的组成可以改变，如铝酸钙-磷酸盐中，并且加工以改变孔径、粒度、颗粒形状和生物降解性。在某些实施方案中，本发明的变体ActRIIB蛋白可以例如呈以下形式口服给予：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶、散剂、颗粒剂或为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液、或为水包油或油包水液体乳液、或为酏剂或糖浆、或为软锭剂pastille使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶和或为漱口剂等，各自均含有预定量的作为活性成分的药剂。还可将药剂作为推注剂、药糖剂或糊剂给予。在用于口服给予的固体剂型胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等中，本发明的一种或多种变体ActRIIB蛋白可以与一种或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和或以下中的任一种：1填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和或硅酸；2粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和或阿拉伯树胶；3湿润剂，如甘油；4崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；5溶液阻滞剂，如石蜡；6吸收促进剂，如季铵化合物；7润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；8吸收剂，如高岭土和膨润土；9润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及10着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可使用此类赋形剂如乳糖lactose或乳糖milksugar以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有在本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。除活性化合物之外，悬浮液还可以含有助悬剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶以及它们的混合物。本文公开的某些组合物可以局部给予至皮肤或粘膜。局部制剂还可以包含一种或多种已知作为皮肤或角质层渗透促进剂有效的多种药剂。这些的例子是2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙二醇、甲基或异丙基醇、二甲基亚砜和氮酮。还可以包含另外的剂以使制剂在化妆品上可接受。这些的例子是脂肪、蜡、油类、染料、芳香剂、防腐剂、稳定剂和表面活性剂。还可以包含角质层分离剂，如本领域中已知的那些。例子是水杨酸和硫。用于局部或经皮给予的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。除了本发明的主题化合物例如，变体ActRIIB蛋白之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。除主题化合物之外，粉末和喷雾剂还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃如丁烷或丙烷。在某些实施方案中，适合于肠胃外给予的药物组合物可以包含一种或多种变体ActRIIB蛋白与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可以在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，该组合可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。可用于本发明的药物组合物中的适合水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇等及其合适的混合物、植物油如橄榄油和可注射有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下通过维持所要求的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。本发明的组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能令人希望的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。应当理解，剂量方案将由主治医师考虑改变本发明主题化合物例如，变体ActRIIB蛋白的作用的各种因素来确定。各种因素将取决于待治疗的疾病。在肌肉障碍的情况下，因素可以包括但不限于期望形成的肌肉的量、受疾病影响最大的肌肉、肌肉恶化的状况、患者的年龄、性别和饮食、给药时间和其他临床因素。向最终组合物中添加其他已知的生长因子也可能影响剂量。可以通过定期评估肌肉生长和或修复例如，通过强度测试、肌肉尺寸的MRI评估和肌肉活组织检查的分析来监测进展。在本发明的某些实施方案中，一种或多种变体ActRIIB蛋白可以一起同时或在不同时间顺序或重叠给予。此外，变体ActRIIB蛋白可以与另一种类型的治疗剂一起给予，该另一种类型的治疗剂例如是软骨诱导剂、骨诱导剂、肌肉诱导剂、减脂剂或神经元诱导剂。两种类型的化合物可以同时或在不同时间给予。预期本发明的变体ActRIIB蛋白可以与另一种治疗剂配合作用或可能与另一种治疗剂协同作用。在一个具体例子中，已经描述了多种成骨、软骨诱导和骨诱导因子，特别是二膦酸盐。参见例如，欧洲专利申请号148,155和169,016。例如，可以与主题变体ActRIIB蛋白组合的其他因子包括各种生长因子，如表皮生长因子EGF、血小板源性生长因子PDGF、转化生长因子TGF-α和TGF-β以及胰岛素样生长因子IGF。在某些实施方案中，本发明还提供用于体内产生变体ActRIIB蛋白的基因疗法。通过将变体ActRIIB多核苷酸序列引入患有上述障碍的细胞或组织中，这种疗法将实现其治疗作用。使用重组表达载体如嵌合病毒或胶体分散系统，可以实现变体ActRIIB多核苷酸序列的递送。对于变体ActRIIB多核苷酸序列的治疗性递送优选的是靶向脂质体的使用。如本文所传授的可以用于基因疗法的各种病毒载体包括腺病毒、疱疹病毒、牛痘或优选RNA病毒如逆转录病毒。优选地，逆转录病毒载体是鼠或禽逆转录病毒的衍生物。可以插入单个外来基因的逆转录病毒载体的例子包括但不限于：莫洛尼鼠白血病病毒MoMuLV、哈维鼠肉瘤病毒HaMuSV、鼠乳腺肿瘤病毒MuMTV和劳氏肉瘤病毒RSV。许多其他逆转录病毒载体可以并入多种基因。所有这些载体都可以转移或并入选择性标记的基因，以使得可以鉴定和产生转导的细胞。逆转录病毒载体可以通过附接例如糖、糖脂或蛋白质而制成靶特异性的。优选的靶向通过使用抗体完成。本领域技术人员将认识到，可以将特定多核苷酸序列插入逆转录病毒基因组中或附接至病毒包膜，以允许靶特异性递送含有变体ActRIIB多核苷酸的逆转录病毒载体。在一个优选的实施方案中，使载体靶向骨、软骨、肌肉或神经元细胞组织。可替代地，可以通过常规磷酸钙转染，用编码逆转录病毒结构基因gag、pol和env的质粒直接转染组织培养细胞。然后用含有目标基因的载体质粒转染这些细胞。所得细胞将逆转录病毒载体释放到培养基中。用于变体ActRIIB多核苷酸的另一种靶向递送系统是胶体分散系统。胶体分散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、珠和基于脂质的系统包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。本发明的优选胶体系统是脂质体。脂质体是人工膜囊泡，其在体外和体内可用作递送运载体。RNA、DNA和完整病毒粒子可以包封在水性内部并且以生物活性形式递送至细胞参见例如，Fraley等人,TrendsBiochem.Sci.,6:77,1981。使用脂质体运载体进行有效基因转移的方法是本领域中已知的，参见例如，Mannino等人,Biotechniques,6:682,1988。脂质体的组成通常是磷脂的组合，通常与类固醇、特别是胆固醇组合。也可以使用其他磷脂或其他脂质。脂质体的物理特性取决于pH、离子强度和二价阳离子的存在。可用于脂质体产生的脂质的例子包括磷脂酰基化合物，如磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘脂、脑苷脂和神经节苷脂。说明性磷脂包括卵磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱。基于例如器官特异性、细胞特异性和细胞器特异性，脂质体的靶向也是可能的，并且是本领域已知的。实施例现已总体上描述本发明，参考以下实施例将更容易理解本发明，该实施例被包括仅出于说明某些实施方案和本发明的实施方案的目的并且不旨在限制本发明。实施例1.ActRIIB-Fc融合蛋白的产生申请人构建了可溶性ActRIIB融合蛋白，其具有与人G1Fc结构域融合的人ActRIIB的细胞外结构域，其间具有最小接头三个甘氨酸氨基酸。该构建体被称为ActRIIB-G1Fc。ActRIIB-G1Fc在下文SEQIDNO:5中示出其中接头加下划线，为从CHO细胞系中纯化的：GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:5ActRIIB-G1Fc蛋白在CHO细胞系中表达。考虑了三种不同的前导序列：i蜜蜂褪黑素HBML：MKFLVNVALVFMVVYISYIYASEQIDNO:7ii组织纤溶酶原激活因子TPA：MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPSEQIDNO:8iii天然：mtapwvalallwgslcagSEQIDNO:9。所选择的形式使用TPA前导序列并具有以下未加工的氨基酸序列：MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPGASGRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:6该多肽由以下核酸序列SEQIDNO:10编码：CHO细胞产生的材料的N-末端测序揭示了–GRGEAE的主要序列SEQIDNO:11。值得注意的是，文献中报告的其他构建体以–SGR…序列开始。可以通过一系列柱色谱步骤实现纯化，包括例如以下中按任何顺序的三种或更多种：蛋白A色谱、Q琼脂糖色谱、苯基琼脂糖色谱、尺寸排阻色谱和阳离子交换色谱。可以通过病毒过滤和缓冲液交换完成纯化。ActRIIB-Fc融合蛋白也在HEK293细胞和COS细胞中表达。尽管来自所有细胞系和合理培养条件的材料在体内提供具有肌肉构建活性的蛋白质，但观察到效力的可变性，这可能与细胞系选择和或培养条件有关。实施例2：变体ActRIIB-Fc蛋白的产生申请人在ActRIIB的细胞外结构域中产生了一系列突变序列变异，并且产生了这些变体多肽作为可溶性同二聚体融合蛋白，其包含变体ActRIIB细胞外结构域和通过任选的接头连接的Fc结构域。背景ActRIIB-Fc融合体是ActRIIB-G1Fc，如SEQIDNO:5所示将各种取代突变引入背景ActRIIB-Fc蛋白中。基于实施例1中呈现的数据，预期这些构建体如果与TPA前导序列一起表达，则将缺乏N-末端丝氨酸。通过PCR诱变在ActRIIB细胞外结构域中产生突变。在PCR后，将片段通过Qiagen柱纯化，用SfoI和AgeI消化并进行凝胶纯化。将这些片段连接到表达载体pAID4参见WO2006012627中，以使得在连接后它产生与人IgG1的融合嵌合体。在转化到大肠杆菌DH5α中后，挑取菌落并分离DNA。对于鼠构建体mFc，用鼠IgG2a取代人IgG1。对所有突变体都进行序列验证。未加工的ActRIIBK55A-G1Fc的氨基酸序列如下所示SEQIDNO:31。信号序列和接头序列由实线下划线表示，并且K55A取代由表示。SEQIDNO:31的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ActRIIBK55A-G1Fc融合多肽由以下核酸序列SEQIDNO:32编码：成熟ActRIIBK55A-G1Fc融合多肽SEQIDNO:33是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。未加工的ActRIIBK55E-G1Fc的氨基酸序列如下所示SEQIDNO:34。信号序列和接头序列由实线下划线表示，并且K55E取代由表示。SEQIDNO:34的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ActRIIBK55E-G1Fc融合多肽由以下核酸序列SEQIDNO:35编码：成熟ActRIIBK55E-G1Fc融合多肽SEQIDNO:36是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。未加工的ActRIIBF82I-G1Fc的氨基酸序列如下所示SEQIDNO:37。信号序列和接头序列由实线下划线表示，并且F82I取代由表示。SEQIDNO:37的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ActRIIBF82I-G1Fc融合多肽由以下核酸序列SEQIDNO:38编码：成熟ActRIIBF82I-G1Fc融合多肽SEQIDNO:39是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。未加工的ActRIIBF82K-G1Fc的氨基酸序列如下所示SEQIDNO:40。信号序列和接头序列由实线下划线表示，并且F82K取代由表示。SEQIDNO:40的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ActRIIBF82K-G1Fc融合多肽由以下核酸序列SEQIDNO:41编码：成熟ActRIIBF82K-G1Fc融合多肽SEQIDNO:42是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。构建体在COS或CHO细胞中表达，并且通过过滤和蛋白A色谱进行纯化。在一些情况下，用条件培养基而不是纯化的蛋白质进行测定。通过SDS-PAGE和蛋白质印迹分析来评价用于报告基因测定的样品的纯度。在下文描述的结合测定和或生物测定中测试突变体。可替代地，可以将相似的突变引入ActRIIB细胞外结构域，该ActRIIB细胞外结构域具有五个氨基酸的N-末端截短和三个氨基酸的C-末端截短，如下所示SEQIDNO:53。该截短的ActRIIB细胞外结构域基于SEQIDNO:2中的编号表示为ActRIIB25-131。相应的背景融合多肽ActRIIB25-131-G1Fc如下所示SEQIDNO:12。实施例3.变体ActRIIB-Fc蛋白在基于细胞的测定中的活性使用基于A204细胞的测定来比较变体ActRIIB-Fc蛋白对激活素A、GDF11和BMP9的信号传导的影响。简言之，该测定使用源自肌肉的人A204横纹肌肉瘤细胞系HTB-82TM和报告载体pGL3CAGA12Dennler等人,1998,EMBO17:3091-3100以及海肾报告质粒pRLCMV来控制转染效率。CAGA12基序存在于TGF-β反应性基因例如，PAI-1基因中，因此该载体通常用于可以通过Smad23发信号的配体，所述配体包括激活素A、GDF11和BMP9。在第1天，将A-204细胞转移到一个或多个48孔板中。在第2天，用10μgpGL3CAGA12或pGL3CAGA1210μg+pRLCMV1μg和Fugene转染这些细胞。在第3天，将含有0.1％BSA的培养基中稀释的配体与ActRIIB-Fc蛋白预孵育1小时，然后添加至细胞。大约六小时后，将细胞用PBS冲洗并溶解。在荧光素酶测定中分析细胞溶解产物以确定Smad激活的程度。该测定用于筛选变体ActRIIB-Fc蛋白对通过激活素A、GDF11和BMP9进行的细胞信号传导的抑制作用。将在人ActRIIB细胞外结构域中并入氨基酸取代的同二聚体Fc融合蛋白的效力与包含未修饰的人ActRIIB细胞外结构域的Fc融合蛋白的效力进行比较。如上表所示，ActRIIB细胞外结构域中的单个氨基酸取代可以在基于细胞的报告基因测定中改变激活素A或GDF11抑制与BMP9抑制之间的平衡。与含有未修饰的ActRIIB细胞外结构域的融合蛋白相比，变体ActRIIBK55A-Fc、ActRIIBK55E-Fc、ActRIIBF82I-Fc和ActRIIBF82K-Fc对BMP9的抑制效力较弱IC50值增加同时维持对激活素A和GDF11的抑制基本上没有减少。这些结果表明与包含未修饰的ActRIIB细胞外结构域的Fc融合蛋白相比，变体ActRIIB-Fc蛋白如ActRIIBK55A-Fc、ActRIIBK55E-Fc、ActRIIBF82I-Fc和ActRIIBF82K-Fc是激活素A和GDF11的更具选择性的拮抗剂。因此，在这种选择性拮抗作用有利的某些应用中，这些变体可能比ActRIIB-Fc更有用。例子包括治疗性应用，其中希望保留激活素A、GDF8和GDF11中的一种或多种的拮抗作用，同时降低BMP9和可能的BMP10的拮抗作用。实施例4.变体ActRIIB-Fc同二聚体的配体结合概况使用基于BiacoreTM的结合测定来比较在实施例3中筛选的某些变体ActRIIB-Fc蛋白以及之前未评价的其他变体ActRIIB-Fc蛋白的配体结合动力学。使用抗Fc抗体将待测试的ActRIIB-Fc蛋白独立地捕获到系统上。然后注射配体并使其流过捕获的受体蛋白。在37℃下分析的变体ActRIIB-Fc蛋白的结果显示在图8中。与包含未修饰的ActRIIB细胞外结构域的Fc-融合蛋白相比，变体蛋白ActRIIBK55A-Fc、ActRIIBK55E-Fc、ActRIIBF82I-Fc和ActRIIBF82K-Fc展现出它们对BMP9比对GDF11更大的亲和力降低。在25℃下分析的另外变体ActRIIB-Fc蛋白的结果显示在图9中。这些结果证实K55A、K55E、F82I和F82K是降低对BMP9的ActRIIB结合亲和力超过它们降低对激活素A或GDF11的ActRIIB亲和力的取代。因此，在这种选择性拮抗作用有利的某些应用中，这些变体ActRIIB-Fc蛋白可能比未修饰的ActRIIB-Fc蛋白更有用。例子包括治疗性应用，其中希望保留激活素A、激活素B、GDF8和GDF11中的一种或多种的拮抗作用，同时降低BMP9的拮抗作用。实施例5.变体ActRIIB-Fc同二聚体在小鼠中的活性在小鼠中测试选择的变体ActRIIB-G1Fc同二聚体以研究它们在体内的活性概况的差异。对成年野生型C57BL6小鼠每周两次以10mgkg腹膜内给予ActRIIBK55A-Fc、ActRIIBK55E-Fc、ActRIIBF82I-Fc、ActRIIBF82K-Fc、未修饰的ActRIIB-Fc或运载体，持续4周每组n＝8只小鼠。研究终点包括：基线和研究完成时通过核磁共振NMR测定的体重、CBC和总瘦体重和总脂肪量。在研究过程中，与运载体处理的对照相比，用未修饰的ActRIIB-Fc处理小鼠使体重增加超过三倍。由ActRIIBF82I-Fc引起的体重增加25％几乎与由未修饰的ActRIIB-Fc引起的体重增加29％一样，而其他变体ActRIIB-Fc蛋白产生的体重增加在12％-17％的范围内图10。NMR分析揭示，与运载体相比，ActRIIBF82I-Fc处理显著增加总瘦体重并降低总脂肪量，如下表所示。ActRIIBF82I-Fc产生的瘦体重和脂肪量的变化大约是ActRIIB-Fc产生的瘦体重和脂肪量的变化量值的一半。应该认识到，瘦组织和脂肪组织的标准化基于百分比变化与其绝对变化的对应性不同，因为瘦体重典型地约为小鼠体重的70％远大于脂肪量典型地约为体重的10％。与运载体相比，在用ActRIIBF82I-Fc处理的过程中，检查的个体骨骼肌包括腓肠肌、股和胸肌的重量都显著增加。所评价的所有五种ActRIIB-Fc融合蛋白产生的红细胞参数RBC计数、血细胞比容和血红蛋白浓度的值显著高于运载体，并且ActRIIBF82I-Fc对这些参数的刺激作用超过未修饰的ActRIIB-Fc图11。因此，类似于未修饰的ActRIIB-Fc同二聚体，包含变体ActRIIB细胞外结构域的同二聚体Fc-融合蛋白可以对红细胞和骨骼肌发挥有益的合成代谢作用以及对脂肪组织发挥分解代谢作用。然而，与未修饰的ActRIIB-Fc相比，变体ActRIIB-Fc同二聚体结合至BMP9的亲和力降低，并且因此将发挥对该配体介导的过程例如血管生成的减弱的抑制。这种新的选择性将适用于例如治疗需要对红细胞和肌肉的刺激作用以及对脂肪的抑制作用、但不需要改变血管生成的患者。实施例6.ActRIIBF82I-Fc同二聚体在非人灵长类动物中的活性申请人然后研究了ActRIIBF82I-Fc同二聚体是否改变非人灵长类动物中的RBC参数。在29天研究的第1天和第15天，用ActRIIBF82I-G1Fc、未修饰的ActRIIB-G1Fc或未修饰的ActRIIA-G1Fc以9mgkg皮下处理食蟹猴M.fascicularisn＝4只猴组。如图12所示，与ActRIIB-Fc灵长类动物中的阴性对照相比，ActRIIBF82I-Fc处理使RBC计数增加与ActRIIA-Fc阳性对照情况下相似的量。获得了血红蛋白浓度和血细胞比容的可比较结果数据未示出。这些数据证实ActRIIBF82I-Fc同二聚体具有不同于未修饰的ActRIIB-Fc同二聚体的体内活性。实施例7.ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc异二聚体的产生申请人设想产生可溶性ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc异聚复合物，其包含未修饰的人ActRIIB和在位置79具有亮氨酸至谷氨酸取代的人ActRIIB的细胞外结构域，所述细胞外结构域各自分别与G1Fc结构域融合，其中接头位于细胞外结构域与G1Fc结构域之间。单独构建体分别称为ActRIIB-Fc融合多肽和ActRIIBL79E-Fc融合多肽，并且下文提供各自的序列。与ActRIIB-Fc或ActRIIBL79E-Fc同二聚体复合物相反，用于促进ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc异聚复合物的形成的方法是引入Fc结构域的氨基酸序列中的改变以引导不对称异聚复合物的形成。在本公开文本中描述了使用Fc结构域制备不对称相互作用对的许多不同的途径。在一种分别在SEQIDNO:43-45和46-48的ActRIIBL79E-Fc和ActRIIB-Fc多肽序列中说明的途径中，可以改变一个Fc结构域以在相互作用面引入阳离子氨基酸，同时可以改变另一个Fc结构域以在相互作用面引入阴离子氨基酸。ActRIIBL79E-Fc融合多肽和ActRIIB-Fc融合多肽可以各自使用TPA前导序列SEQIDNO:8。ActRIIBL79E-Fc多肽序列SEQIDNO:43如下所示：前导信号序列和接头加下划线，并且L79E取代由表示。为了促进ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用酸性氨基酸置换赖氨酸引入ActRIIB融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:43的氨基酸序列可以任选地提供有添加至C-末端的赖氨酸。该ActRIIBL79E-Fc融合蛋白可以由以下核酸序列SEQIDNO:44编码：成熟ActRIIBL79E-Fc融合多肽SEQIDNO:45是如下，并且可以任选地提供有添加至C-末端的赖氨酸。ActRIIB-Fc融合多肽的互补形式SEQIDNO:46是如下：前导序列和接头序列加下划线。为了用上文SEQIDNO:43和45的ActRIIBL79E-Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将两个氨基酸取代用赖氨酸置换谷氨酸和天冬氨酸引入ActRIIB-Fc融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:46的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。该ActRIIB-Fc融合蛋白可以由以下核酸SEQIDNO:47编码。成熟ActRIIB-Fc融合蛋白序列SEQIDNO:48是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。分别可以从CHO细胞系共表达和纯化SEQIDNO:45和SEQIDNO:48的ActRIIBL79E-Fc和ActRIIB-Fc多肽，以产生包含ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc的异聚蛋白复合物。在使用不对称Fc融合蛋白促进异多聚体复合物形成的另一种途径中，可以改变Fc结构域以引入互补的疏水性相互作用和另外的分子间二硫键，如分别在SEQIDNO:49-50和51-52的ActRIIBL79E-Fc和ActRIIB-Fc多肽序列中所示。ActRIIBL79E-Fc融合多肽和ActRIIB-Fc融合多肽可以各自使用TPA前导序列SEQIDNO:8。ActRIIBL79E-Fc多肽序列SEQIDNO:49如下所示：信号序列和接头序列加下划线，并且L79E取代由表示。为了促进ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc异二聚体的形成而不是可能的同二聚体复合物中的任一种的形成，可以将两个氨基酸取代用半胱氨酸置换丝氨酸和用色氨酸置换苏氨酸引入融合蛋白的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:49的氨基酸序列可以任选地提供有添加至C-末端的赖氨酸。成熟ActRIIBL79E-Fc融合多肽SEQIDNO:50是如下：ActRIIB-Fc融合多肽的互补形式SEQIDNO:51是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。前导序列和接头加下划线。为了用上文SEQIDNO:49-50的ActRIIBL79E-Fc融合多肽引导异二聚体形成，可以将四个氨基酸取代用半胱氨酸置换酪氨酸，用丝氨酸置换苏氨酸，用丙氨酸置换亮氨酸，以及用缬氨酸置换酪氨酸引入ActRIIB-Fc融合多肽的Fc结构域中，如由上面的指示的。SEQIDNO:51的氨基酸序列可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。成熟ActRIIB-Fc融合蛋白序列是如下，并且可以任选地提供为从C-末端除去赖氨酸。分别可以从CHO细胞系共表达和纯化SEQIDNO:50和SEQIDNO:52的ActRIIBL79E-Fc和ActRIIB-Fc多肽，以产生包含ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc的异聚蛋白复合物。各种ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc复合物的纯化可以通过一系列柱色谱步骤实现，包括例如以下中按任何顺序的三种或更多种：蛋白A色谱、Q琼脂糖色谱、苯基琼脂糖色谱、尺寸排阻色谱、阳离子交换色谱、多元色谱例如，用含有静电和疏水性配体的树脂和基于表位的亲和色谱例如，用针对ActRIIB的表位的抗体或功能等效配体。可以通过病毒过滤和缓冲液交换完成纯化。实施例8.ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc异聚体的配体结合概况使用基于BiacoreTM的结合测定来比较ActRIIB-Fc:ActRIIBL79E-Fc异二聚体与未修饰的ActRIIB-Fc同二聚体的配体结合动力学。使用抗Fc抗体将融合蛋白捕获到系统上。然后注射配体并使其在37℃下流过捕获的受体蛋白。结果总结在下表中，其中最指示有效配体陷阱的配体解离速率kd由灰色阴影表示。在该实施例中，两个ActRIIB多肽链之一中的单个氨基酸取代改变了Fc融合蛋白相对于未修饰的ActRIIB-Fc同二聚体而言的配体结合选择性。与ActRIIB-Fc同二聚体相比，ActRIIBL79E-Fc异二聚体在很大程度上保留了与激活素B、GDF8、GDF11和BMP6的高亲和力结合，但展现出针对激活素A和BMP10的解离速率大约快十倍，以及与BMP9的结合强度的甚至更大降低。因此，在这种选择性拮抗作用有利的某些应用中，变体ActRIIB-Fc异聚体可能比未修饰的ActRIIB-Fc同二聚体更有用。例子包括治疗性应用，其中希望保留激活素B、GDF8、GDF11和BMP6中的一种或多种的拮抗作用，同时降低激活素A、BMP9或BMP10的拮抗作用。通过引用并入本文提及的所有公开和专利都特此以引用的方式整体并入，如同每个单独的公开或专利明确且单独地被指明以引用的方式并入。虽然已经讨论了主题的多个具体实施方案，但是以上说明书是说明性的并且不是限制性的。通过回顾本说明书和以下权利要求，多种变型对于本领域的技术人员而言将变得明显。应通过参考权利要求、连同它们的等效物的全部范围、以及说明书、连同这类变体，确定本发明的全部范围。ACGATCCCACCGCACGTTCAGAAGTCGGTTAATAACGACATGATAGTCACTGACAACAACGGTGCAGTCAAGTTTCCACAACTGTGTAAATTTTGTGATGTGAGATTTTCCACCTGTGACAACCAGAAATCCTGCATGAGCAACTGCAGCATCACCTCCATCTGTGAGAAGCCACAGGAAGTCTGTGTGGCTGTATGGAGAAAGAATGACGAGAACATAACACTAGAGACAGTTTGCCATGACCCCAAGCTCCCCTACCATGACTTTATTCTGGAAGATGCTGCTTCTCCAAAGTGCATTATGAAGGAAAAAAAAAAGCCTGGTGAGACTTTCTTCATGTGTTCCTGTAGCTCTGATGAGTGCAATGACAACATCATCTTCTCAGAAGAATATAACACCAGCAATCCTGACTTGTTGCTAGTCATATTTCAASEQIDNO:197ACGATCCCACCGCACGTTCAGAAGTCGGATGTGGAAATGGAGGCCCAGAAAGATGAAATCATCTGCCCCAGCTGTAATAGGACTGCCCATCCACTGAGACATATTAATAACGACATGATAGTCACTGACAACAACGGTGCAGTCAAGTTTCCACAACTGTGTAAATTTTGTGATGTGAGATTTTCCACCTGTGACAACCAGAAATCCTGCATGAGCAACTGCAGCATCACCTCCATCTGTGAGAAGCCACAGGAAGTCTGTGTGGCTGTATGGAGAAAGAATGACGAGAACATAACACTAGAGACAGTTTGCCATGACCCCAAGCTCCCCTACCATGACTTTATTCTGGAAGATGCTGCTTCTCCAAAGTGCATTATGAAGGAAAAAAAAAAGCCTGGTGAGACTTTCTTCATGTGTTCCTGTAGCTCTGATGAGTGCAATGACAACATCATCTTCTCAGAAGAATATAACACCAGCAATCCTGACTTGTTGCTAGTCATATTTCAASEQIDNO:203.ATGACTTCCTCGCTGCAGCGGCCCTGGCGGGTGCCCTGGCTACCATGGACCATCCTGCTGGTCAGCACTGCGGCTGCTTCGCAGAATCAAGAACGGCTATGTGCGTTTAAAGATCCGTATCAGCAAGACCTTGGGATAGGTGAGAGTAGAATCTCTCATGAAAATGGGACAATATTATGCTCGAAAGGTAGCACCTGCTATGGCCTTTGGGAGAAATCAAAAGGGGACATAAATCTTGTAAAACAAGGATGTTGGTCTCACATTGGAGATCCCCAAGAGTGTCACTATGAAGAATGTGTAGTAACTACCACTCCTCCCTCAATTCAGAATGGAACATACCGTTTCTGCTGTTGTAGCACAGATTTATGTAATGTCAACTTTACTGAGAATTTTCCACCTCCTGACACAACACCACTCAGTCCACCTCATTCATTTAACCGAGATGAGACAATAATCATTGCTTTGGCATCAGTCTCTGTATTAGCTGTTTTGATAGTTGCCTTATGCTTTGGATACAGAATGTTGACAGGAGACCGTAAACAAGGTCTTCACAGTATGAACATGATGGAGGCAGCAGCATCCGAACCCTCTCTTGATCTAGATAATCTGAAACTGTTGGAGCTGATTGGCCGAGGTCGATATGGAGCAGTATATAAAGGCTCCTTGGATGAGCGTCCAGTTGCTGTAAAAGTGTTTTCCTTTGCAAACCGTCAGAATTTTATCAACGAAAAGAACATTTACAGAGTGCCTTTGATGGAACATGACAACATTGCCCGCTTTATAGTTGGAGATGAGAGAGTCACTGCAGATGGACGCATGGAATATTTGCTTGTGATGGAGTACTATCCCAATGGATCTTTATGCAAGTATTTAAGTCTCCACACAAGTGACTGGGTAAGCTCTTGCCGTCTTGCTCATTCTGTTACTAGAGGACTGGCTTATCTTCACACAGAATTACCACGAGGAGATCATTATAAACCTGCAATTTCCCATCGAGATTTAAACAGCAGAAATGTCCTAGTGAAAAATGATGGAACCTGTGTTATTAGTGACTTTGGACTGTCCATGAGGCTGACTGGAAATAGACTGGTGCGCCCAGGGGAGGAAGATAATGCAGCCATAAGCGAGGTTGGCACTATCAGATATATGGCACCAGAAGTGCTAGAAGGAGCTGTGAACTTGAGGGACTGTGAATCAGCTTTGAAACAAGTAGACATGTATGCTCTTGGACTAATCTATTGGGAGATATTTATGAGATGTACAGACCTCTTCCCAGGGGAATCCGTACCAGAGTACCAGATGGCTTTTCAGACAGAGGTTGGAAACCATCCCACTTTTGAGGATATGCAGGTTCTCGTGTCTAGGGAAAAACAGAGACCCAAGTTCCCAGAAGCCTGGAAAGAAAATAGCCTGGCAGTGAGGTCACTCAAGGAGACAATCGAAGACTGTTGGGACCAGGATGCAGAGGCTCGGCTTACTGCACAGTGTGCTGAGGAAAGGATGGCTGAACTTATGATGATTTGGGAAAGAAACAAATCTGTGAGCCCAACAGTCAATCCAATGTCTACTGCTATGCAGAATGAACGCAACCTGTCACATAATAGGCGTGTGCCAAAAATTGGTCCTTATCCAGATTATTCTTCCTCCTCATACATTGAAGACTCTATCCATCATACTGACAGCATCGTGAAGAATATTTCCTCTGAGCATTCTATGTCCAGCACACCTTTGACTATAGGGGAAAAAAACCGAAATTCAATTAACTATGAACGACAGCAAGCACAAGCTCGAATCCCCAGCCCTGAAACAAGTGTCACCAGCCTCTCCACCAACACAACAACCACAAACACCACAGGACTCACGCCAAGTACTGGCATGACTACTATATCTGAGATGCCATACCCAGATGAAACAAATCTGCATACCACAAATGTTGCACAGTCAATTGGGCCAACCCCTGTCTGCTTACAGCTGACAGAAGAAGACTTGGAAACCAACAAGCTAGACCCAAAAGAAGTTGATAAGAACCTCAAGGAAAGCTCTGATGAGAATCTCATGGAGCACTCTCTTAAACAGTTCAGTGGCCCAGACCCACTGAGCAGTACTAGTTCTAGCTTGCTTTACCCACTCATAAAACTTGCAGTAGAAGCAACTGGACAGCAGGACTTCACACAGACTGCAAATGGCCAAGCATGTTTGATTCCTGATGTTCTGCCTACTCAGATCTATCCTCTCCCCAAGCAGCAGAACCTTCCCAAGAGACCTACTAGTTTGCCTTTGAACACCAAAAATTCAACAAAAGAGCCCCGGCTAAAATTTGGCAGCAAGCACAAATCAAACTTGAAACAAGTCGAAACTGGAGTTGCCAAGATGAATACAATCAATGCAGCAGAACCTCATGTGGTGACAGTCACCATGAATGGTGTGGCAGGTAGAAACCACAGTGTTAACTCCCATGCTGCCACAACCCAATATGCCAATGGGACAGTACTATCTGGCCAAACAACCAACATAGTGACACATAGGGCCCAAGAAATGTTGCAGAATCAGTTTATTGGTGAGGACACCCGGCTGAATATTAATTCCAGTCCTGATGAGCATGAGCCTTTACTGAGACGAGAGCAACAAGCTGGCCATGATGAAGGTGTTCTGGATCGTCTTGTGGACAGGAGGGAACGGCCACTAGAAGGTGGCCGAACTAATTCCAATAACAACAACAGCAATCCATGTTCAGAACAAGATGTTCTTGCACAGGGTGTTCCAAGCACAGCAGCAGATCCTGGGCCATCAAAGCCCAGAAGAGCACAGAGGCCTAATTCTCTGGATCTTTCAGCCACAAATGTCCTGGATGGCAGCAGTATACAGATAGGTGAGTCAACACAAGATGGCAAATCAGGATCAGGTGAAAAGATCAAGAAACGTGTGAAAACTCCCTATTCTCTTAAGCGGTGGCGCCCCTCCACCTGGGTCATCTCCACTGAATCGCTGGACTGTGAAGTCAACAATAATGGCAGTAACAGGGCAGTTCATTCCAAATCCAGCACTGCTGTTTACCTTGCAGAAGGAGGCACTGCTACAACCATGGTGTCTAAAGATATAGGAATGAACTGTCTGSEQIDNO:205TCGCAGAATCAAGAACGGCTATGTGCGTTTAAAGATCCGTATCAGCAAGACCTTGGGATAGGTGAGAGTAGAATCTCTCATGAAAATGGGACAATATTATGCTCGAAAGGTAGCACCTGCTATGGCCTTTGGGAGAAATCAAAAGGGGACATAAATCTTGTAAAACAAGGATGTTGGTCTCACATTGGAGATCCCCAAGAGTGTCACTATGAAGAATGTGTAGTAACTACCACTCCTCCCTCAATTCAGAATGGAACATACCGTTTCTGCTGTTGTAGCACAGATTTATGTAATGTCAACTTTACTGAGAATTTTCCACCTCCTGACACAACACCACTCAGTCCACCTCATTCATTTAACCGAGATGAGACASEQIDNO:206ATGACTTCCTCGCTGCAGCGGCCCTGGCGGGTGCCCTGGCTACCATGGACCATCCTGCTGGTCAGCACTGCGGCTGCTTCGCAGAATCAAGAACGGCTATGTGCGTTTAAAGATCCGTATCAGCAAGACCTTGGGATAGGTGAGAGTAGAATCTCTCATGAAAATGGGACAATATTATGCTCGAAAGGTAGCACCTGCTATGGCCTTTGGGAGAAATCAAAAGGGGACATAAATCTTGTAAAACAAGGATGTTGGTCTCACATTGGAGATCCCCAAGAGTGTCACTATGAAGAATGTGTAGTAACTACCACTCCTCCCTCAATTCAGAATGGAACATACCGTTTCTGCTGTTGTAGCACAGATTTATGTAATGTCAACTTTACTGAGAATTTTCCACCTCCTGACACAACACCACTCAGTCCACCTCATTCATTTAACCGAGATGAGACAATAATCATTGCTTTGGCATCAGTCTCTGTATTAGCTGTTTTGATAGTTGCCTTATGCTTTGGATACAGAATGTTGACAGGAGACCGTAAACAAGGTCTTCACAGTATGAACATGATGGAGGCAGCAGCATCCGAACCCTCTCTTGATCTAGATAATCTGAAACTGTTGGAGCTGATTGGCCGAGGTCGATATGGAGCAGTATATAAAGGCTCCTTGGATGAGCGTCCAGTTGCTGTAAAAGTGTTTTCCTTTGCAAACCGTCAGAATTTTATCAACGAAAAGAACATTTACAGAGTGCCTTTGATGGAACATGACAACATTGCCCGCTTTATAGTTGGAGATGAGAGAGTCACTGCAGATGGACGCATGGAATATTTGCTTGTGATGGAGTACTATCCCAATGGATCTTTATGCAAGTATTTAAGTCTCCACACAAGTGACTGGGTAAGCTCTTGCCGTCTTGCTCATTCTGTTACTAGAGGACTGGCTTATCTTCACACAGAATTACCACGAGGAGATCATTATAAACCTGCAATTTCCCATCGAGATTTAAACAGCAGAAATGTCCTAGTGAAAAATGATGGAACCTGTGTTATTAGTGACTTTGGACTGTCCATGAGGCTGACTGGAAATAGACTGGTGCGCCCAGGGGAGGAAGATAATGCAGCCATAAGCGAGGTTGGCACTATCAGATATATGGCACCAGAAGTGCTAGAAGGAGCTGTGAACTTGAGGGACTGTGAATCAGCTTTGAAACAAGTAGACA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GGACTTAGGGTTGGCTGTGAAGCATGATTCAATACTGAACACTATCGACATACCTCAGAATCCTAAAGTGGGAACCAAGAGGTATATGGCTCCTGAAATGCTTGATGATACAATGAATGTGAATATCTTTGAGTCCTTCAAACGAGCTGACATCTATTCTGTTGGTCTGGTTTACTGGGAAATAGCCCGGAGGTGTTCAGTCGGAGGAATTGTTGAGGAGTACCAATTGCCTTATTATGACATGGTGCCTTCAGATCCCTCGATAGAGGAAATGAGAAAGGTTGTTTGTGACCAGAAGTTTCGACCAAGTATCCCAAACCAGTGGCAAAGTTGTGAAGCACTCCGAGTCATGGGGAGAATAATGCGTGAGTGTTGGTATGCCAACGGAGCGGCCCGCCTAACTGCTCTTCGTATTAAGAAGACTATATCTCAACTTTGTGTCAAAGAAGACTGCAAAGCCSEQIDNO:238ATGACCCGGGCGCTCTGCTCAGCGCTCCGCCAGGCTCTCCTGCTGCTCGCAGCGGCCGCCGAGCTCTCGCCAGGACTGAAGTGTGTATGTCTTTTGTGTGATTCTTCAAACTTTACCTGCCAAACAGAAGGAGCATGTTGGGCATCAGTCATGCTAACCAATGGAAAAGAGCAGGTGATCAAATCCTGTGTCTCCCTTCCAGAACTGAATGCTCAAGTCTTCTGTCATAGTTCCAACAATGTTACCAAAACCGAATGCTGCTTCACAGATTTTTGCAACAACATAACACTGCACCTTCCAACAGATAATGGAACTTGGACTCAACTTTGGCTGGTATCTGAATATCATGAACAGGGCTCCTTATATGACTATTTGAATAGAAATATAGTGACCGTGGCTGGAATGATCAAGCTGGCGCTCTCAATTGCTAGTGGTCTGGCACACCTTCATATGGAGATTGTTGGTACACAAGGTAAACCTGCTATTGCTCATCGAGACATAAAATCAAAGAATATCTTAGTGAAAAAGTGTGAAACTTGTGCCATAGCGGACTTAGGGTTGGCTGTGAAGCATGATTCAATACTGAACACTATCGACATACCTCAGAATCCTAAAGTGGGAACCAAGAGGTATATGGCTCCTGAAATGCTTGATGATACAATGAATGTGAATATCTTTGAGTCCTTCAAACGAGCTGACATCTATTCTGTTGGTCTGGTTTACTGGGAAATAGCCCGGAGGTGTTCAGTCGGAGGAATTGTTGAGGAGTACCAATTGCCTTATTATGACATGGTGCCTTCAGATCCCTCGATAGAGGAAATGAGAAAGGTTGTTTGTGACCAGAAGTTTCGACCAAGTATCCCAAACCAGTGGCAAAGTTGTGAAGCACTCCGAGTCATGGGGAGAATAATGCGTGAGTGTTGGTATGCCAACGGAGCGGCCCGCCTAACTGCTCTTCGTATTAAGAAGACTATATCTCAACTTTGTGTCAAAGAAGACTGCAAAGCCTAASEQIDNO:239GAGCTCTCGCCAGGACTGAAGTGTGTATGTCTTTTGTGTGATTCTTCAAACTTTACCTGCCAAACAGAAGGAGCATGTTGGGCATCAGTCATGCTAACCAATGGAAAAGAGCAGGTGATCAAATCCTGTGTCTCCCTTCCAGAACTGAATGCTCAAGTCTTCTGTCATAGTTCCAACAATGTTACCAAAACCGAATGCTGCTTCACAGATTTTTGCAACAACATAACACTGCACCTTCCAACAGATAATGGAACTTGGACTCAACTTTGGCTGGTATCTGAATATCATGAACAGGGCTCCTTATATGACTATTTGAATAGAAATATAGTGACCGTGGCTGGAATGATCAAGCTGGCGCTCTCAATTGCTAGTGGTCTGGCACACCTTCATATGGAGATTGTTGGTACACAAGGTAAACCTGCTATTGCTCATCGAGACATAAAATCAAAGAATATCTTAGTGAAAAAGTGTGAAACTTGTGCCATAGCGGACTTAGGGTTGGCTGTGAAGCATGATTCAATACTGAACACTATCGACATACCTCAGAATCCTAAAGTGGGAACCAAGAGGTATATGGCTCCTGAAATGCTTGATGATACAATGAATGTGAATATCTTTGAGTCCTTCAAACGAGCTGACATCTATTCTGTTGGTCTGGTTTACTGGGAAATAGCCCGGAGGTGTTCAGTCGGAGGAATTGTTGAGGAGTACCAATTGCCTTATTATGACATGGTGCCTTCAGATCCCTCGATAGAGGAAATGAGAAAGGTTGTTTGTGACCAGAAGTTTCGACCAAGTATCCCAAACCAGTGGCAAAGTTGTGAAGCACTCCGAGTCATGGGGAGAATAATGCGTGAGTGTTGGTATGCCAACGGAGCGGCCCGCCTAACTGCTCTTCGTATTAAGAAGACTATATCTCAACTTTGTGTCAAAGAAGACTGCAAAGCCTAASEQIDNO:240

权利要求：1.一种变体ActRIIB多肽，其包含与在SEQIDNO:2的氨基酸20-29中的任一个例如20、21、22、23、24、25、26、27、28或29处开始并且在SEQIDNO:2的氨基酸109-134中的任一个例如109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中该多肽包含在SEQIDNO:2的选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：K55、F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80和F82。2.权利要求1的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸29-109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。3.权利要求1的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸25-131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。4.权利要求1的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸20-134至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。5.权利要求1的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。6.权利要求1-5中任一项的变体ActRIIB多肽，其中该多肽是包含ActRIIB多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合蛋白。7.权利要求6的变体ActRIIB多肽，其中该多肽是ActRIIB-Fc融合蛋白。8.权利要求6或7的变体ActRIIB多肽，其中该融合蛋白还包含位于该ActRIIB多肽结构域与该一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。9.权利要求8的变体，其中该接头结构域选自：TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG和GGGGS。10.权利要求8的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。11.权利要求8的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:12的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。12.权利要求1-11中任一项的变体ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽包含相对于SEQIDNO:2的氨基酸序列的一个或多个氨基酸取代，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R和F82A。13.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的A取代。14.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的E取代。15.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的I取代。16.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的K取代。17.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的E取代。18.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。19.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。20.权利要求18或19的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的A取代。21.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:34的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。22.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:36的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。23.权利要求21或22的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的K55的位置处的E取代。24.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:37的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。25.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:39的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。26.权利要求24或25的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的I取代。27.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:40的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。28.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:42的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。29.权利要求27或28的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82的位置处的K取代。30.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:43的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。31.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:45的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。32.权利要求30或31的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的E取代。33.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:46的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。34.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:48的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。35.权利要求33或34的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的E取代。36.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:49的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。37.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:50的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。38.权利要求36或37的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的E取代。39.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:51的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。40.权利要求12的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO:52的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。41.权利要求39或40的变体ActRIIB多肽，其中该多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79的位置处的E取代。42.权利要求8或9的变体ActRIIB多肽，其中该Fc结构域包含与SEQIDNO:13-30中的任一个的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。43.权利要求1-42中任一项的变体ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽是同二聚体蛋白。44.一种异多聚体蛋白，其包含第一ActRIIB多肽和第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽包含与在SEQIDNO:2的氨基酸20-29中的任一个例如20、21、22、23、24、25、26、27、28或29处开始并且在SEQIDNO:2的氨基酸109-134中的任一个例如109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列以及在SEQIDNO:2的选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80和F82，其中该第二ActRIIB多肽包含与在SEQIDNO:2的氨基酸20-29中的任一个例如20、21、22、23、24、25、26、27、28或29处开始并且在SEQIDNO:2的氨基酸109-134中的任一个例如109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中该第一ActRIIB多肽包含与该第二ActRIIB多肽相比不同的氨基酸序列。45.权利要求44的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸29-109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。46.权利要求44的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸25-131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。47.权利要求44的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:2的氨基酸20-134至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。48.权利要求44的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含与SEQIDNO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。49.权利要求44-48中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含相对于SEQIDNO:2的氨基酸序列的一个或多个氨基酸取代，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R和F82A。50.权利要求44-49中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在SEQIDNO:2的选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80和F82。51.权利要求49的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含相对于SEQIDNO:2的氨基酸序列的一个或多个氨基酸取代，该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R和F82A。52.权利要求44-51中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽是包含ActRIIB多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合蛋白。53.权利要求52的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽是ActRIIB-Fc融合蛋白。54.权利要求52或53的异多聚体，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白和或该第二ActRIIB-Fc融合蛋白还包含位于该ActRIIB多肽结构域与该一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。55.权利要求54的异多聚体，其中该接头结构域选自：TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG和GGGGS。56.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；c该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；d该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及e该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。57.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。58.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。59.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。60.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:24的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。61.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。62.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:29的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。63.权利要求62的异多聚体，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置132处的半胱氨酸、氨基酸位置138处的谷氨酸、氨基酸位置144处的色氨酸和氨基酸位置217处的天冬氨酸，并且其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置127处的半胱氨酸、氨基酸位置144处的丝氨酸、位置146处的丙氨酸、氨基酸位置162处的精氨酸、氨基酸位置179处的精氨酸和氨基酸位置185处的缬氨酸。64.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:29的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。65.权利要求62的异多聚体，其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置132处的半胱氨酸、氨基酸位置138处的谷氨酸、氨基酸位置144处的色氨酸和氨基酸位置217处的天冬氨酸，并且其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置127处的半胱氨酸、氨基酸位置144处的丝氨酸、位置146处的丙氨酸、氨基酸位置162处的精氨酸、氨基酸位置179处的精氨酸和氨基酸位置185处的缬氨酸。66.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:30的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。67.权利要求66的异多聚体，其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置132处的半胱氨酸、氨基酸位置144处的色氨酸和氨基酸位置435处的精氨酸，并且其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置127处的半胱氨酸、氨基酸位置144处的丝氨酸、氨基酸位置146处的丙氨酸和氨基酸位置185处的缬氨酸。68.权利要求53-55中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:30的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且该第一ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。69.权利要求66的异多聚体，其中该第二ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置132处的半胱氨酸、氨基酸位置144处的色氨酸和氨基酸位置435处的精氨酸，并且其中该第一ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域包含氨基酸位置127处的半胱氨酸、氨基酸位置144处的丝氨酸、氨基酸位置146处的丙氨酸和氨基酸位置185处的缬氨酸。70.权利要求44-69中任一项的异多聚体，其中异多聚体是异二聚体。71.一种异多聚体，其包含与SEQIDNO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。72.权利要求71的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的丙氨酸。73.权利要求71或72的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的丙氨酸。74.权利要求73的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的赖氨酸。75.权利要求71-74中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。76.权利要求75的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。77.权利要求71-76中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。78.权利要求77的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。79.权利要求71-78中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。80.权利要求71-79中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。81.权利要求71-80中任一项的异多聚体，其中该异多聚体是异二聚体。82.一种异多聚体，其包含与SEQIDNO:36的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。83.权利要求82的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的谷氨酸。84.权利要求82或83的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的谷氨酸。85.权利要求84的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的55的氨基酸位置处的赖氨酸。86.权利要求82-85中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。87.权利要求86的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。88.权利要求82-87中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。89.权利要求88的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。90.权利要求82-89中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。91.权利要求82-90中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。92.权利要求82-91中任一项的异多聚体，其中该异多聚体是异二聚体。93.一种异多聚体，其包含与SEQIDNO:39的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。94.权利要求93的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的异亮氨酸。95.权利要求93或94的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的异亮氨酸。96.权利要求95的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的苯丙氨酸。97.权利要求93-96中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。98.权利要求97的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。99.权利要求93-98中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。100.权利要求99的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。101.权利要求93-100中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。102.权利要求93-101中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。103.权利要求93-102中任一项的异多聚体，其中该异多聚体是异二聚体。104.一种异多聚体，其包含与SEQIDNO:42的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。105.权利要求104的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的赖氨酸。106.权利要求103或104的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的赖氨酸。107.权利要求106的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的82的氨基酸位置处的苯丙氨酸。108.权利要求104-107中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。109.权利要求108的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。110.权利要求104-109中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78以及D80中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。111.权利要求110的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N以及D80R。112.权利要求104-111中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。113.权利要求104-112中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。114.权利要求104-113中任一项的异多聚体，其中该异多聚体是异二聚体。115.一种异多聚体，其包含与SEQIDNO:45的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:48的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。116.权利要求115的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含对应于SEQIDNO:2的79的酸性氨基酸位置。117.权利要求116的异多聚体，其中该酸性氨基酸是天冬氨酸。118.权利要求116的异多聚体，其中该酸性氨基酸是谷氨酸。119.权利要求115-117中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的酸性酸例如天冬氨酸或谷氨酸。120.权利要求119的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的亮氨酸。121.权利要求115-120中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。122.权利要求121的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。123.权利要求115-122中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。124.权利要求123的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。125.权利要求115-124中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。126.权利要求115-125中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。127.权利要求115-126中任一项的异多聚体，其中该异多聚体是异二聚体。128.一种异多聚体，其包含与SEQIDNO:50的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第一ActRIIB多肽以及与SEQIDNO:52的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的第二ActRIIB多肽，其中该第一ActRIIB多肽不包含该第二ActRIIB多肽的氨基酸序列。129.权利要求128的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含对应于SEQIDNO:2的79的酸性氨基酸位置。130.权利要求129的异多聚体，其中该酸性氨基酸是天冬氨酸。131.权利要求129的异多聚体，其中该酸性氨基酸是谷氨酸。132.权利要求128-131中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽不包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的酸性酸例如天冬氨酸或谷氨酸。133.权利要求132的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的79的氨基酸位置处的亮氨酸。134.权利要求128-133中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。135.权利要求134的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。136.权利要求128-135中任一项的异多聚体，其中该第二ActRIIB多肽包含在对应于SEQIDNO:2的F82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80以及F82中的任一个的氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。137.权利要求136的异多聚体，其中该一个或多个氨基酸取代选自：A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80R以及F82A。138.权利要求128-137中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含促进异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。139.权利要求128-138中任一项的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含抑制异多聚体形成的一种或多种氨基酸修饰。140.权利要求128-139中任一项的异多聚体，其中该异多聚体是异二聚体。141.任一前述权利要求的ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽包含选自以下的一种或多种氨基酸修饰：糖基化氨基酸、PEG化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸以及与脂质部分缀合的氨基酸。142.权利要求141的ActRIIB多肽，其中该ActRIIB多肽是糖基化的并且具有从CHO细胞中的该多肽可获得的糖基化模式。143.任一前述权利要求的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽包含选自以下的一种或多种氨基酸修饰：糖基化氨基酸、PEG化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸以及与脂质部分缀合的氨基酸。144.权利要求143的异多聚体，其中该第一ActRIIB多肽和或该第二ActRIIB多肽是糖基化的并且具有从CHO细胞中的该多肽可获得的糖基化模式。145.任一前述权利要求的多肽或异多聚体，其中该多肽或异多聚体结合至一种或多种TGF-β超家族配体。146.权利要求145的多肽或异多聚体，其中该多肽或异多聚体以至少1x10-7M的KD结合至一种或多种TGF-β超家族配体。147.权利要求145或146的多肽或异多聚体，其中该一种或多种TGF-β超家族配体选自：BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC和激活素BE。148.任一前述权利要求的多肽或异多聚体，其中该多肽或异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体。149.权利要求148的多肽或异多聚体，其中该多肽或异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体的信号传导。150.权利要求149的多肽或异多聚体，其中该多肽或异多聚体抑制一种或多种TGF-β超家族配体的Smad信号传导。151.权利要求148-150中任一项的多肽或异多聚体，其中该多肽或异多聚体在基于细胞的测定中抑制一种或多种TGF-β超家族配体的信号传导。152.权利要求148-151中任一项的多肽或异多聚体，其中该多肽或异多聚体抑制选自以下的一种或多种TGF-β超家族配体：BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、激活素AB、激活素AC、激活素AE、激活素BC和激活素BE。153.一种异多聚体蛋白，其包含权利要求1-42中任一项的ActRIIB多肽和选自以下的第二多肽：ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6、ALK7、ActRIIA、TGFBRII、BMPRII和MISRII多肽或其功能片段。154.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ALK1多肽或其功能片段。155.权利要求154的异多聚体，其中该ALK1多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:54或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。156.权利要求154的异多聚体，其中该ALK1多肽或其功能片段包含与SEQIDNo:54、55、56、57、58、59、60、61、62和63中的任一个的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。157.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ALK2多肽或其功能片段。158.权利要求157的异多聚体，其中该ALK2多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:64或65的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。159.权利要求157的异多聚体，其中该ALK2多肽或其功能片段包含与SEQIDNo:64、65、66、67、68、69、70、71、72和73的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。160.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ALK3多肽或其功能片段。161.权利要求160的异多聚体，其中该ALK3多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:74的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。162.权利要求160的异多聚体，其中该ALK3多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:74、75、76、77、80或81的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。163.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ALK4多肽或其功能片段。164.权利要求163的异多聚体，其中该ALK4多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:84或85的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。165.权利要求163的异多聚体，其中该ALK4多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:84、86、85、87、88、89、90、91、92、93、94和95的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。166.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ALK5多肽或其功能片段。167.权利要求166的异多聚体，其中该ALK5多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:96或97的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。168.权利要求166的异多聚体，其中该ALK5多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:96、98、97、99、100、101、102、103、104、105、106和107的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。169.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ALK6多肽或其功能片段。170.权利要求169的异多聚体，其中该ALK6多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:108或110的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。171.权利要求169的异多聚体，其中该ALK6多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118和119的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。172.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ALK7多肽或其功能片段。173.权利要求172的异多聚体，其中该ALK7多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:120、121或122的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。174.权利要求172的异多聚体，其中该ALK7多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:120、123、124、125、121、126、122、127、128、129、130、131、132、133、134、135和136的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。175.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是ActRIIA多肽或其功能片段。176.权利要求175的异多聚体，其中该ActRIIA多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:137的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。177.权利要求175的异多聚体，其中该ActRIIA多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:137、138、139、140、141、142、143、144、145、146和147的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。178.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是TGFBRII多肽或其功能片段。179.权利要求178的异多聚体，其中该TGFBRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:204的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。180.权利要求178的异多聚体，其中该TGFBRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:161、162、160、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178和179的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。181.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是BMPRII多肽或其功能片段。182.权利要求181的异多聚体，其中该BMPRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:148或149的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。183.权利要求181的异多聚体，其中该BMPRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:148、150、149、151、152、153、154、155、156、157、158和159的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。184.权利要求153的异多聚体，其中该第二多肽是MISRII多肽或其功能片段。185.权利要求184的异多聚体，其中该MISRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:180、181或182的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。186.权利要求184的异多聚体，其中该MISRII多肽或其功能片段包含与SEQIDNO:180、183、181、184、182、185、186、187、188、189、190、191、192和193的氨基酸序列或其功能片段至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。187.一种药物制品，其包含任一前述权利要求的ActRIIB多肽和药学上可接受的载体。188.一种药物制品，其包含任一前述权利要求的异多聚体和药学上可接受的载体。189.权利要求188的药物制品，其中该药物制品包含少于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或少于约1％的同多聚体。190.一种分离的和或重组的核酸，其包含任一前述权利要求的一种或多种ActRIIB多肽的编码序列。191.权利要求190的分离的和或重组的核酸，其中该核酸与对应于SEQIDNo:3、10、31、35、38、41、44或47中的任一个的核酸序列是至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的。192.一种分离的和或重组的多核苷酸序列，其包含与权利要求190或191的编码序列可操作地连接的启动子序列。193.一种载体，其包含权利要求190-192中任一项的分离的和或重组的核酸。194.一种细胞，其包含权利要求190-192中任一项的分离的和或重组的多核苷酸序列或权利要求193的载体。195.一种用于制备任一前述权利要求的ActRIIB多肽的方法，该方法包括在适于表达ActRIIB多肽的条件下在细胞中培养，其中该细胞包含权利要求190-192中任一项的核酸或载体。196.权利要求195的方法，其中该方法还包括回收所表达的ActRIIB多肽。197.一种用于制备任一前述权利要求的异多聚体的方法，该方法包括在适于表达该第一ActRIIB多肽和该第二ActRIIB多肽的条件下在细胞中培养，其中该细胞包含核酸或载体，该核酸或载体包含权利要求190-192中任一项的第一ActRIIB多肽的编码序列；以及第二核酸或载体，该第二核酸或载体包含权利要求190-192中任一项的第二ActRIIB多肽的编码序列。198.权利要求197的方法，其中该方法还包括回收所表达的异多聚体多肽。199.一种用于制备任一前述权利要求的异多聚体的方法，该方法包括：a在适于表达该第一ActRIIB多肽的条件下在第一细胞中培养，其中该细胞包含核酸或载体，该核酸或载体包含权利要求190-192中任一项的第一ActRIIB多肽的编码序列；b回收该第一ActRIIB多肽；c在适于表达该第一ActRIIB多肽的条件下在第二细胞中培养，其中该细胞包含核酸或载体，该核酸或载体包含权利要求190-192中任一项的第一ActRIIB多肽的编码序列；d回收该第二ActRIIB多肽；e在适合于异多聚体形成的条件下组合该第一ActRIIB多肽和该第二ActRIIB多肽。200.权利要求199的方法，其中该方法还包括回收所表达的异多聚体多肽。201.一种用于增加患者的红细胞水平或血红蛋白水平的方法，该方法包括向有需要的患者给予任一前述权利要求的ActRIIB多肽或异多聚体。202.一种用于治疗患者的贫血或与贫血相关的障碍的方法，该方法包括向有需要的患者给予任一前述权利要求的ActRIIB多肽或异多聚体。203.一种用于增加患者的肌肉质量和或肌肉力量的方法，该方法包括向有需要的患者给予任一前述权利要求的ActRIIB多肽或异多聚体。204.一种用于治疗患者的肌肉相关障碍的方法，该方法包括向有需要的患者给予任一前述权利要求的ActRIIB多肽或异多聚体。205.权利要求204的方法，其中该障碍与不希望的低肌肉生长和或肌肉无力相关。

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