申请/专利权人：宿迁阿尔法科技有限公司

申请日：2022-08-30

公开（公告）日：2024-03-26

公开（公告）号：CN115466196B

主分类号：C07C235/80

分类号：C07C235/80;C07C231/12

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.26#授权;2022.12.30#实质审查的生效;2022.12.13#公开

摘要：本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，包括以下步骤：苯乙酸与氯化亚砜反应得到苯乙酰氯，再与氟苯在催化剂作用下进行付克酰基化反应得到4‑氟苯基苯乙酮，4‑氟苯基苯乙酮溶液碱化后加入Davis试剂氧化在羰基α‑碳上引入羟基，得到的1‑4‑氟苯基‑2‑羟基‑2‑苯基乙酮与卤化试剂发生卤代反应，得到2‑氯‑1‑4‑氟苯基‑苯乙酮，再与N‑苯基异丁酰乙酰胺反应制备阿托伐他汀钙中间体M4。本发明的有益效果：通过1‑4‑氟苯基‑2‑羟基‑2‑苯基乙酮卤化制得2‑氯或溴‑1‑4‑氟苯基‑苯乙酮制备阿托伐他汀母核M4，减少了副反应的产生，提高了反应产率，TMCS卤化试剂降低了残余卤化试剂与产物的处理难度，减少环境污染。

主权项：1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，苯乙酸与氯化亚砜反应得到苯乙酰氯；第二步，得到的苯乙酰氯与氟苯在催化剂作用下与氟苯进行付克酰基化反应得到4-氟苯基苯乙酮；第三步，4-氟苯基苯乙酮溶液碱化后加入Davis试剂氧化在羰基α-碳上引入羟基制得1-4-氟苯基-2-羟基-2-苯基乙酮；第四步，卤化试剂与1-4-氟苯基-2-羟基-2-苯基乙酮发生卤代反应，制备2-氯-1-4-氟苯基-苯乙酮；第五步，2-氯-1-4-氟苯基-苯乙酮与N-苯基异丁酰乙酰胺反应制备阿托伐他汀钙中间体M4；且所述第二步反应催化剂为三氯化铝负载沸石分子筛；所述第三步反应中反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯的一种或几种；所述第三步反应碱化试剂为KHMDS或NaHMDS，溶液反应pH值为9-11；所述第三步反应反应温度为-75～-80℃；所述第三步反应Davis试剂通过间氯过氧苯甲酸氧化回收；所述第四步反应中，向1-4-氟苯基-2-羟基-2-苯基乙酮中加入溶剂搅拌溶解，再向所得1-4-氟苯基-2-羟基-2-苯基乙酮溶液中加入卤化试剂；所述第四步反应所选反应溶剂为DMSO，所选的卤化试剂为三甲基氯硅烷，所述反应的温度为38～40℃，所述反应时间为2～3h；所述第四步反应完成后，向反应液中加入稀盐酸淬灭，再加入甲苯试剂萃取2～3次，合并有机层，通过饱和食盐水洗涤，将有机层脱溶得到粗产物，粗产物经重结晶、过滤、烘干，得到产物2-氯-1-4-氟苯基-苯乙酮；所述第四步反应中，溶剂通过精馏回收，同时回收溶剂中副产品六甲基氮氧烷。

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