申请/专利权人：浙江大学

申请日：2018-10-23

公开（公告）日：2021-04-27

公开（公告）号：CN109369521B

主分类号：C07D215/18(20060101)

分类号：C07D215/18(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.27#授权;2019.03.19#实质审查的生效;2019.02.22#公开

摘要：本发明公开了一种2‑氯喹啉的绿色制备方法，包括以下步骤：以喹啉N‑氧化物为原料，将其溶在一定量的溶剂中，加入无机盐、助催化剂、有机碱与相转移催化剂，形成原料体系，控制适宜的温度，然后将双三氯甲基碳酸酯溶解到一定量的有机溶剂中，缓慢滴加到原料体系中进行反应，反应完毕经柱层析分离，得到2‑氯喹啉。本发明制备方法简单，反应周期短，不使用含磷试剂，无重金属参与，与现有的技术相比，环境污染小，操作安全，成本低廉。本方法应用于喹啉N‑氧化物的绿色氯化反应，但不局限于2‑氯喹啉的制备。

主权项：1.一种2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂中加入喹啉N-氧化物，冷却至0℃，搅拌条件下加入有机碱；控制体系温度在-5～0℃，加入无机盐、助催化剂以及相转移催化剂；继续降温，在-15～-10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的氯化试剂溶液，并于-15℃～25℃下反应4～8h；反应完毕，经过淬灭、洗涤、干燥，浓缩得粗产物2-氯喹啉；所述氯化试剂为双三氯甲基碳酸酯；所述无机盐为氯化钠；所述助催化剂为亚硫酸钠；所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷；所述有机碱为三乙胺；所述喹啉N-氧化物、氯化剂、有机碱的摩尔比为1:0.4～1.0:1.2～3.5。

全文数据：一种2-氯喹啉的绿色制备方法技术领域本发明属于有机中间体合成领域，涉及医药及材料的制备，具体涉及一种2-氯喹啉的绿色制备方法。背景技术喹啉及异喹啉作为一类重要的N-杂环类化合物，被广泛的应用于医药和材料化学，例如抗哮喘药物Montelukast，抗蛇毒碱药物以及抗痉挛药物等，因此N-杂环衍生化合物已经在合成化学领域受到极大关注。由于C-X键在各种功能化反应中具有高反应性能，卤化N-杂环结构也因此成为了反应中的基本骨架，然而由于N-杂环直接引入卤素具有挑战性，而对应的N-氧化物的卤化却较为容易，故为合成卤化N-杂环化合物提供了一个较方便的解决方案，最常用的N-杂环2位官能团化合成策略是在相应的N-氧化物的基础上通过过渡金属催化偶联反应得到，但是收率较低，且选择性不佳。目前N-氧化物的氯化合成方法有2种：1使用POCl3作为氯化剂在回流条件下直接氯化，或增添PCl5加速反应。2在醋酸酐环境下高温下反应得到相应的2-羟基N杂环化合物，之后用POCl3进行氯化。然而两种方式都存在很明显的缺点，使用含磷试剂进行反应，对环境不友好，且POCl3作为氯化剂，使用的摩尔量是原料摩尔量的3倍以上，具有较低的反应选择性及反应收率。因此为适应绿色、环保的要求，需要开发环境友好的合成方法，减少生产2-氯喹啉带来的环境污染。发明内容本发明克服了现有合成2-氯喹啉的技术存在的上述缺陷，提出了一种环境较为友好的2-氯喹啉的制备方法，用双三氯甲基碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯作为氯化试剂，与喹啉N-氧化物反应，在无机盐、助催化剂以及相转移催化剂的作用下，大大提高反应收率，同时极大程度上降低原有技术路线对环境造成的污染，即期望通过更为绿色、环保的方法获得2-氯喹啉。本发明以喹啉N-氧化物为原料，制备2-氯喹啉，包括以下步骤：首先，在溶剂中加入喹啉N-氧化物，冷却至0℃，不断搅拌下加入有机碱；控制体系温度在-5～0℃，加入无机盐、助催化剂以及相转移催化剂；继续降温，在-15～-10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的氯化剂，并于-15℃～30℃下反应4～8h。上述反应过程如下式所示：所述分离提纯过程可按照本领域常规方法进行，具体如下：反应结束后，加入少许水淬灭、萃取、有机层依次碱洗、水洗、干燥，浓缩得粗产物2-氯喹啉，该粗产物可以通过进一步的柱层析得到纯品。使用的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、石油醚中的一种，优选为1,2-二氯乙烷。使用的有机碱为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三正丙胺、三正丁胺中的一种，优选为三乙胺。使用的氯化试剂为氯甲酸三氯甲酯、双三氯甲基碳酸酯中的一种，优选为双三氯甲基碳酸酯。使用的无机盐为氯化钠或氯化钾，优选为氯化钠，其中，所使用的喹啉N-氧化物与无机盐的摩尔比为1:0.4～0.6。使用的助催化剂为亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种，优选为亚硫酸钠，其中，所使用的喹啉N-氧化物与助催化剂的摩尔比为1:0.01～0.05。所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种，其中所使用的喹啉N-氧化物与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.04。为尽可能多地得到目标产品，避免原料及氯化试剂浪费，作为优选，所用喹啉N-氧化物与双三氯甲基碳酸酯及有机碱的摩尔比为1:0.4～1:1.5～3.5，所用有机溶剂与喹啉N-氧化物的重量比为5～20:1。本发明反应中可利用液相色谱来检测氯化产物含量变化以监控反应进程。本发明与现有技术相比具有以下优点：1双三氯甲基碳酸酯是一种较安全的氯化试剂，利用其代替二氯亚砜、磺酰氯，三氯氧磷、五氯化磷等可避免二氧化硫、含磷废水等高污染物的生成，对环境影响小。2本方法工艺简单，反应条件较温和，后处理方便，且最终产品纯度和收率高，是一种环境友好的2-氯喹啉的绿色制备方法。附图说明图1为本发明具体实施例1中所得产品2-氯喹啉的氢核磁谱图1H-NMR，核磁数据如下:1HNMR500MHz,DMSOδ8.38d,J＝8.6Hz,1H,7.99d,J＝8.1Hz,1H,7.93d,J＝8.4Hz,1H,7.78m,1H,7.61t,J＝7.3Hz,1H,7.52d,J＝8.6Hz,1H。图2为本发明具体实施例1中所得产品2-氯喹啉的质谱图。LC-MSEICalcdforC9H6ClN[M+1]+mz,164.03,found,163.96。具体实施方式实施例1在干燥的四口反应瓶中加入20mL二氯甲烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.035g30mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，1.305g0.75mmol连二硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加8mL含2.222g7.5mmol双三氯甲基碳酸酯的二氯甲烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*2二氯甲烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得粗产物。柱层析纯化，得1.501g产物，收率61.4％。实施例2在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.035g30mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加8mL含2.222g7.5mmol双三氯甲基碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应5h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.903g产物，收率77.83％。实施例3在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.035g30mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.167g0.6mmol四丁基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加8mL含2.222g7.5mmol双三氯甲基碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应5h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.881g产物，收率76.93％。实施例4在干燥的四口反应瓶中加入20mL二氯甲烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.035g30mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加8mL含2.222g7.5mmol双三氯甲基碳酸酯的二氯甲烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*2二氯甲烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.746g产物，收率71.4％。实施例5在干燥的四口反应瓶中加入20mL甲苯，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.035g30mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加8mL含2.222g7.5mmol双三氯甲基碳酸酯的甲苯溶液，并于25℃温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*2甲苯萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.453g产物，收率59.43％。实施例6在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,4-二氧六环，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.035g30mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加16mL含2.222g7.5mmol双三氯甲基碳酸酯的1,4-二氧六环溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.568g产物，收率64.13％。实施例7在干燥的四口反应瓶中加入20mL乙腈，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.03530mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加16mL含2.222g7.5mmol双三氯甲基碳酸酯的乙腈溶液，并于25℃温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.166g产物，收率47.69％。实施例8在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入5.334g52.5mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加16mL含4.444g15mmol双三氯甲基碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应5h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用25mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.761g产物，收率72.01％。实施例9在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入2.286g22.5mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加6mL含1.778g6mmol双三氯甲基碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得橙红色溶液，柱层析纯化，得1.827g产物，收率74.72％。实施例10在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.81g37.5mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加10mL含3.332g11.25mmol双三氯甲基碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.967g产物，收率80.45％。实施例11在干燥的四口反应瓶中加入20mL二氯甲烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入2.967g37.5mmol吡啶，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加16mL含4.444g15mmol双三氯甲基碳酸酯的二氯甲烷溶液，并于该温度下反应8h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用25mL*2二氯甲烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得橙红色溶液。柱层析纯化，得1.070g产物，收率43.77％。实施例12在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入6.950g37.5mmol三正丁胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加16mL含4.444g15mmol双三氯甲基碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用25mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.644g产物，收率67.23％。实施例13在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入2.741g37.5mmolN,N-二甲基甲酰胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加16mL含4.444g15mmol双三氯甲基碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用25mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.345g产物，收率55.01％。实施例14在干燥的四口反应瓶中加入20mL二氯甲烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入5.373g37.5mmol三正丙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加16mL含4.444g15mmol双三氯甲基碳酸酯的二氯甲烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*2二氯甲烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.595g产物，收率65.23％。实施例15在干燥的四口反应瓶中加入20mL1,2-二氯乙烷，加入2.175g15mmol喹啉N-氧化物，开启搅拌，冷却至0℃加入3.81g37.5mmol三乙胺，体系温度控制在-5℃以下，加入0.438g7.5mmol氯化钠，0.095g0.75mmol亚硫酸钠，0.136g0.6mmol苄基三乙基氯化铵，继续降温至-10℃以下，滴加10mL含3.338g16.88mmol溶于氯甲酸三氯甲酯的1,2-二氯乙烷溶液，并于该温度下反应6h。反应结束，加入10mL去离子水淬灭，分层，有机相用10mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用10mL去离子水洗涤，最后用15mL*21,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得红褐色溶液。柱层析纯化，得1.589g产物，收率64.99％。实施例1～15中所得目标产品经核磁数据、熔点数据、质谱数据检测，与已报道文献中2-氯喹啉基本一致。熔点：37℃-37.5℃。

权利要求：1.一种2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂中加入喹啉N-氧化物，冷却至0℃，搅拌条件下加入有机碱；控制体系温度在-5～0℃，加入无机盐、助催化剂以及相转移催化剂；继续降温，在-15～-10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的氯化试剂溶液，并于-15℃～25℃下反应4～8h；反应完毕，经过淬灭、洗涤、干燥，浓缩得粗产物2-氯喹啉。2.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、石油醚中的一种。3.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三正丙胺、三正丁胺中的一种。4.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述氯化试剂为氯甲酸三氯甲酯、双三氯甲基碳酸酯中的一种。5.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述无机盐为氯化钠、氯化钾中的一种。6.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述助催化剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种。7.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种。8.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与喹啉N-氧化物质量比为5～20:1。9.根据权利要求1所述2-氯喹啉的绿色制备方法，其特征在于，所述喹啉N-氧化物、氯化剂、有机碱的摩尔比为1:0.4～1.0:1.2～3.5。

百度查询： 浙江大学 一种2-氯喹啉的绿色制备方法

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