申请/专利权人：北京六合宁远医药科技股份有限公司

申请日：2023-12-26

公开（公告）日：2024-04-05

公开（公告）号：CN117820313A

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04;B01D29/085;B01D29/00

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.23#实质审查的生效;2024.04.05#公开

摘要：一种取代氮杂吲唑甲醛的合成方法，其利用专用过滤装置以进行，其特征在于，以7‑氮杂吲哚、3‑氯过氧基苯甲酸为基础原料，经7‑氧代‑7‑氮杂吲哚、1‑苯甲酰基‑6‑氯‑7‑氮杂吲哚、6‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑1‑基苯基甲酮、6‑甲基‑7‑氮杂‑吲哚过渡，制得最终产物，6‑甲基‑7‑氮杂吲哚‑3‑甲醛。

主权项：1.一种取代氮杂吲唑甲醛的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗；过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“Λ”形外缘；上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“Λ”形外缘相配合的倒V槽外缘；过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配；过滤瓶侧方具有抽吸口；合成方法包括以下步骤：1在一四口瓶中放入950-1050mL的DCM，保持搅拌并向其中分批加入49-51g的7-氮杂吲哚，再分批添加7-氮杂吲哚的2.6eq的3-氯过氧基苯甲酸，控温在0-10℃，并搅拌反应不少于4h，撤去控温手段，在室温下搅拌反应过夜，反应混合物静置30min以上，经抽滤，减压浓缩滤液，得到残留物，经二氯甲烷无水甲醇＝100:1-30:1进行硅胶柱层析纯化，得到棕色固体化合物的步骤1产物，7-氧代-7-氮杂吲哚；2在一四口瓶中放入350-370mL的四氢呋喃，保持氮气保护并同时保持搅拌并向其中加入23-25g的步骤1产物，并加入步骤1产物的0.8eq的六甲基二硅氮烷，保持氮气保护逐滴滴加步骤1产物2.5eq的苯甲酰氯，在室温下搅拌反应2.5h以上，用不少于90mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物并浓缩，静置不少于30min，经抽滤，减压浓缩滤液，得到残留物，通过硅胶柱色谱纯化，石油醚乙酸乙酯＝100:1，得到白色固体化合物的步骤2产物；1-苯甲酰基-6-氯-7-氮杂吲哚；3室温下，在一四口瓶中加入330mL的二甲醚，并保持搅拌放入步骤2产物41-43g，并分批多次加入步骤2产物的5eq的三甲基硼氧烷，2eq的碳酸钾，0.1eq的PddppfCl2，反应混合物在100℃下搅拌过夜，将混合物抽滤并减压浓缩滤液，得到残留物，残留物经硅胶柱色谱纯化，石油醚乙酸乙酯＝80:1-20:1，得到白色固体化合物的步骤3产物，6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基苯基甲酮；4室温下，在一四口瓶中加入溶解在400-420mL的无水甲醇中的步骤3产物26-28g，保持搅拌下分批加入1N的氢氧化钠390-410mL，搅拌反应不少于20min，将反应混合物用200mL水稀释，每次用400mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并减压浓缩，得到残留物，残留物用石油醚EtOAc＝10:1洗涤，抽滤，得到滤饼为步骤4产物，白色固体化合物6-甲基-7-氮杂-吲哚；5在四口瓶中放入190-200mL的醋酸和水的1:2体积比混合物，在搅拌下分批加入10-11.5g的步骤4产物，以及步骤4产物1.4eq的六亚甲基四胺，升温至120℃，加热不少于2.5h，反应混合物每次用200mL的乙酸乙酯萃取3次，减压浓缩反应混合物得到残留物，残留物经硅胶柱色谱纯化后得到纯化残留物，石油醚EtOAc＝3:1-1:1，纯化残留物用50mL的石油醚EtOAc＝1:2进行三反应，抽滤后得到白色固体6-甲基-7-氮杂吲哚-3-甲醛；前述1-5中的抽滤，其步骤具体为：A准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“Λ”型外缘之外，将上圈部的倒V槽外缘与“Λ”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置；B过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤；C后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼；D完全处理步骤：反复重复步骤B-C，直至反应混合物抽滤完毕。

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