申请/专利权人：渤健马萨诸塞州股份有限公司;C4医药公司

申请日：2022-07-07

公开（公告）日：2024-04-26

公开（公告）号：CN117940414A

主分类号：C07D401/14

分类号：C07D401/14;A61P35/00;A61K31/519;A61K31/5025;C07D519/00;C07D487/04

优先权：["20210707 US 63/219,160","20220621 US 63/354,017"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.26#公开

摘要：本公开涉及式A化合物：IRAK—L—DSMA,或其药学上可接受的盐，其中DSM为共价连接至接头L的降解信号传导部分，L为使IRAK共价连接至DSM的接头；并且IRAK为由式I表示的共价连接至接头L的IRAK4结合部分；其中所有变量都如本申请中所定义。如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐能够经由泛素‑蛋白酶体途径UPP激活IRAK4蛋白的选择性泛素化并且引起IRAK4蛋白的降解。本公开还提供了利用本文所描述的至少一种化合物治疗对IRAK4活性的调节和或IRAK4的降解有反应的病症的方法。

主权项：1.一种式A化合物：IRAK―L―DSMA，或其药学上可接受的盐，其中：DSM为共价连接至接头L的降解信号传导部分；L为将IRAK共价连接至DSM的接头；并且IRAK为由式I表示的共价连接至接头L的IRAK4结合部分； 其中：A1选自N、CH和CR3，并且A2选自N、CH和CR4，条件是A1或A2中仅一者可为N；B1和B2中的一者为N，并且另一者为C；R1选自：i.任选地被1至3个R5取代的苯基，ii.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R5取代，iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R5取代，iv.可任选地被1至3个R5取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基，v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统任选地被1至3个R5取代，和vi.7至10元稠合碳双环系统，所述碳双环系统任选地被1至3个R5取代；R2为氢、C1-4烷基或卤素；R3和R4各自独立地选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6，其中所述C1-4烷基任选地被C1-4烷氧基或至少一个卤素取代；R5在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、氧代基、卤素、-NR8R9、C1-4烷氧基、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、CONR10R11、C4-7杂环和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自CN、卤基、C1-4烷氧基和羟基的取代基取代，所述C3-6环烷基和杂芳基任选地被1至2独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或两个R5基团连同插入原子一起可形成选自苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系的环，其中所述苯基、C4-6碳环和C4-6杂环各自任选地被1至2个C1-4烷基、卤素或C1-4卤代烷基取代；R6为氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元杂环；其中由R6表示的所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6a取代：卤素、羟基、C1-5烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联杂环系统；其中由R6表示的所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的取代基R6b取代；其中由R6表示的所述4至7元部分或完全饱和的杂环、所述5至10元螺碳环和5至10元螺杂双环系统任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基和氧代基的基团R6c取代；并且其中由R6a表示的所述C3-6环烷基、苯基、4至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R7取代；每个R7独立地选自氧代基、卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基；R8和R9各自独立地选自氢、-COC1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C1-4烷基取代；R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且-*表示与所述接头L的键。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 渤健马萨诸塞州股份有限公司;C4医药公司 用于靶向IRAK4蛋白降解的化合物

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