申请/专利权人：杭州国瑞生物科技有限公司

申请日：2022-03-25

公开（公告）日：2023-05-23

公开（公告）号：CN114634410B

主分类号：C07C51/16

分类号：C07C51/16;C07C61/04

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.05.23#授权;2022.07.05#实质审查的生效;2022.06.17#公开

摘要：本发明提供了一种帕西洛韦中间体的制备方法，涉及药物中间体合成技术领域，包括以下步骤：1将异戊烯醇与乙酸酐反应得到乙酸戊烯酯；2将甘氨酸酯盐酸盐与亚硝酸钠反应得到重氮化合物；3将步骤1得到的乙酸戊烯酯与步骤2得到的重氮化合物反应得到三元环化合物；4将三元环化合物关环得到6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮；5将步骤4得到的6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮进行水解得到顺式‑3‑羟甲基‑2,2‑二甲基环丙基甲酸；6将步骤5得到的顺式‑3‑羟甲基‑2,2‑二甲基环丙基甲酸进行氧化得到帕西洛韦中间体顺式卡龙酸。该方法使反式产物利用比较廉价的碱完全转变为顺式产物，利用率大幅提高，最后产物纯度达99％以上。

主权项：1.一种帕西洛韦中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1将异戊烯醇与乙酸酐反应得到乙酸戊烯酯；2将甘氨酸酯盐酸盐与亚硝酸钠反应得到重氮化合物；3将步骤1得到的乙酸戊烯酯与步骤2得到的重氮化合物反应得到三元环化合物；4将三元环化合物关环得到6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮；5将步骤4得到的6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮进行水解得到顺式-3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸；6将步骤5得到的顺式-3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸进行氧化得到帕西洛韦中间体顺式卡龙酸；步骤1中所述反应使用4-二甲基吡啶作为催化剂进行催化；步骤3中所述反应过程使用乙酰丙酮铜作为催化剂进行催化；步骤4具体包括：使用无机碱将三元环化合物脱去乙酰基，过滤除去固体后，旋干，使用甲苯带水后，加入有机强碱关环得到6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮；步骤5中所述水解使用氢氧化钠进行；步骤6具体包括：调pH为11-12，分批加入高锰酸钾，温度控制80℃以下；反应完毕后，降温至室温，加入亚硫酸钠去除氧化性后，加酸调pH为1-2，后加入溶剂萃取后旋干，打浆得到顺式卡龙酸VIII；反应路线具体如下式所示： 其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基。

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权利要求：

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