申请/专利权人：莫佛塞斯公司

申请日：2017-10-27

公开（公告）日：2024-03-08

公开（公告）号：CN109890418B

主分类号：A61K39/395

分类号：A61K39/395;A61K31/00;C07K16/28;A61P35/00

优先权：["20161028 EP 16196184.2"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.08#授权;2019.08.30#实质审查的生效;2019.06.14#公开

摘要：本公开内容说明了一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的抗CD19抗体和BCL‑2抑制剂的药物组合。

主权项：1.CD19特异性抗体联合维奈托克在制备用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的药物中的应用，其中所述抗体包括：序列为EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSSEQIDNO:10的可变重链和序列为DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKSEQIDNO:11的可变轻链；其中所述抗体包括：序列为ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:12的重链恒定区；且其中所述抗体包括：序列为RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO:13的轻链恒定区。

全文数据：抗CD19抗体与BCL-2抑制剂的组合及其用途发明领域本公开内容涉及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的抗CD19抗体和BCL-2抑制剂的药物组合。背景技术B细胞是在体液免疫反应中发挥重大作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，代表着循环淋巴池lymphoidpool的5-15％。B细胞的主要功能是产生针对各种抗原的抗体，是适应性免疫系统的必要组分。由于其在调节免疫系统中的关键作用，B细胞的调节异常disregulation与多种病症相关，例如淋巴瘤和白血病。这些病症包括非何杰金氏淋巴瘤NHL、慢性淋巴细胞性白血病CLL和急性成淋巴细胞性白血病ALL。NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国U.S.，发病率预计在65,000年，死亡数大约为20,000美国癌症协会AmericanCancerSociety，2006；和SEERCancerStatisticsReview。该疾病可能在所有年龄发生，通常在40岁以上的成人中开始发作，发病率随着年龄增加。NHL的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖，尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织WHO的肿瘤分类法，其将NHL组织成前体和成熟的B-细胞或T-细胞肿瘤。PDQ目前将NHL分成对于进入临床试验是惰性indolent的或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT粘膜相关淋巴样组织和边缘区；惰性包括大约50％新诊断的B-细胞NHL患者。侵袭性NHL包括组织学诊断为原发性弥漫性大B细胞DLBL、DLBCL或DLCL所有新诊断的患者中40％具有弥漫性大细胞、Burkitt's和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度变化的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性型NHL被视作是不能治愈的疾病。患者最初对化学疗法或抗体疗法有响应，大多数将会复发。迄今的研究尚未表明早期干预对存活期的改善。在无症状的患者中，“观察并等待”是可接受的，直至患者表现出症状或疾病进展看起来在加速。随着时间的推进，疾病可以转化为更加侵袭性的组织型histology。中位存活期为8-10年，惰性型的患者在其疾病的治疗期间常常接受3次或更多次治疗。在历史上对有症状的惰性型NHL患者的初始治疗已经是组合化学疗法。最常用的药物包括：环磷酰胺、长春新碱和强的松CVP；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松CHOP。大约70％到80％的患者将会对其初始的化学疗法有反应，缓解时间将会持续2-3年的量级。最终大多数患者会复发。抗CD20抗体利妥昔单抗rituximab的发现和临床使用已经提供了响应和存活期的显著改善。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOPR-CHOP或利妥昔单抗+CVPR-CVP。干扰素获准与烷基化药物结合用于NHL的最初治疗，但在美国的应用有限。利妥昔单抗疗法已经在若干种NHL显示出是有效的，目前获准作为惰性滤泡性淋巴瘤和侵袭性NHL弥漫性大B细胞淋巴瘤二者的一线治疗。但是，抗CD20单克隆抗体mAb有明显的局限性，包括原发性耐药复发惰性患者中50％响应、获得性耐药再治疗时50％响应率、罕有完全响应复发群体中2％完全响应率和连续的复发模式。最后，许多B细胞并不表达CD20，因此许多B-细胞病症使用抗CD20抗体疗法是不能治疗的。除NHL以外，还有几种类型的由B细胞调节异常引起的白血病。慢性淋巴细胞性白血病也称作“慢性淋巴样白血病”或“CLL”是一种B淋巴细胞异常累积造成的成人白血病。在CLL中，恶性淋巴细胞可能看起来是正常和成熟的，但它们不能有效地应对感染。CLL是成人中最常见的白血病形式。男性患CLL的可能性是女性的两倍。但是，关键风险因素是年龄。75％以上的新病例在年龄50岁以上的患者中诊断出。每年诊断出多于10,000例病例，死亡数为几乎5,000例每年美国癌症协会，2006；和SEERCancerStatisticsReview。CLL是不能治愈的疾病，但大多数情况下进展缓慢。许多患有CLL的人正常、积极地生活许多年。由于其发病缓慢，早期CLL通常不予治疗，因为据信早期CLL干预不会提高生存时间或生活质量。取而代之地，随时间对病情进行监控。初始的CLL治疗取决于确切的诊断和疾病的发展而变化。有数十种药物用于CLL治疗。组合化疗方案例如FCR氟达拉滨fludarabine、环磷酰胺和利妥昔单抗和BR依鲁替尼Ibrutinib和利妥昔单抗在新诊断的和复发的CLL中均有效。异基因骨髓干细胞移植由于其风险性极少作为CLL一线治疗使用。另一类型的白血病是急性成淋巴细胞性白血病ALL，也称作急性淋巴细胞性白血病。ALL的特征是骨髓中的恶性、不成熟的白细胞也称作成淋巴细胞过度产生和连续增殖。“急性”是指循环的淋巴细胞的未分化、不成熟的状态“胚细胞”blasts，以及疾病迅速发展，如果不予治疗预期寿命为数周至数月。ALL最常见于儿童，发病高峰为年龄4-5岁。年龄12-16岁的儿童更易死于该病。目前，至少80％的儿童ALL被视为是可治愈的。每年诊断出少于4,000例病例，死亡数为几乎1,500例每年美国癌症协会，2006；和SEERCancerStatisticsReview。人CD19分子是在人B细胞表面上表达的结构确切的细胞表面受体，这些B细胞包括但不限于，前B细胞——早期发育的B细胞即不成熟B细胞、通过终末分化成为浆细胞的成熟B细胞以及恶性B细胞。CD19由大多数前-B急性成淋巴细胞性白血病ALL、非何杰金氏淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病CLL、前淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、常见的急性淋巴细胞性白血病和一些Null型急性成淋巴细胞性白血病表达Nadler等人,J.Immunol.,131:244-2501983；Loken等人,Blood,70:1316-13241987；Uckun等人,Blood,71:13-291988；Anderson等人,1984.Blood,63:1424-14331984；Scheuermann,Leuk.Lymphoma,18:385-3971995。CD19在浆细胞上的表达进一步表明其可以在分化的B细胞肿瘤例如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、Waldenstrom's肿瘤上表达Grossbard等人,Br.J.Haematol,102:509-151998；Treon等人,Semin.Oncol,30:248-522003。因此，CD19抗原是非何杰金氏淋巴瘤包括本文所述的每种亚型、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中的免疫疗法靶标。已经显示了某些CD19疗法。将表达包括CD3-ζ和4-BB共刺激结构域的抗CD19嵌合抗原受体CAR的T细胞施用于患有晚期CLL的患者。Kalos等人，具有嵌合抗原受体的T细胞具有有效的抗肿瘤效果并可以在患有晚期白血病的患者中建立记忆TcellswithChimericAntigenReceptorsHavePotentAntitumorEffectsandCanEstablishMemoryinPatientswithAdvancedLeukemia，ScienceTranslationalMedicine,vol.3,no.952011年8月10日，在此将其全文并入作为参考。Sadelain等人，嵌合抗原受体的希望和潜在障碍Thepromiseandpotentialpitfallsofchimericantigenreceptors,CurrentOpinioninImmunology,Elsevier,vol.21,no.2,2009年4月2日,在此将其全文并入作为参考，该文献也描述了抗CD19嵌合抗原受体CAR。但是，Kalos等人和Sadelain等人均没有描述本文所例示的CD19特异性抗体与BCL-2抑制剂的组合。WO2007076950US2007154473中讨论了CD19抗体在非特异性B细胞淋巴瘤中的应用，在此将其全文并入作为参考，该文献一并在一长列可能的组合配偶体名单中粗略地提到lbrutinib，但没有教导本文所例示的抗体，也没有暗示如本文所例示的组合在治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病中的协同效果。CD19抗体在CLL、NHL和ALL中的应用描述于以下文献：Scheuermann等人,白血病和淋巴瘤诊断和免疫疗法中的CD19抗原CD19AntigeninLeukemiaandLymphomaDiagnosisandImmunotherapy,LeukemiaandLymphoma,Vol.18,385-3971995，在此将其全文并入作为参考，但该文献没有暗示本文所例示的组合。其他的CD19特异性抗体描述于以下文献中：WO2005012493US7109304、WO2010053716US12266,999Immunomedics；WO2007002223US8097703Medarex；WO200802215212377,251和WO2008150494Xencor、WO2008031056US11852,106Medimmune；WO2007076950US11648,505MerckPatentGmbH；WO2009052431US12253,895SeattleGenetics；和WO201009503112710,442GlenmarkPharmaceuticals、WO2012010562和WO2012010561InternationalDrugDevelopment、WO2011147834RocheGlycart和WO2012156455Sanofi，在此将其均全文并入作为参考。CD19特异性抗体与其他药物的组合描述于以下文献中：WO2010151341US13377,514TheFeinsteinInstitute；US5686072UniversityofTexas和WO2002022212PCTUS0129026IDECPharmaceuticals、WO201302409714126,928MorphoSysAG、和WO201302409514127,217MorphoSysAG，在此将其均全文并入作为参考。某些BCL-2抑制剂是市售的。VENCLEXTATM维奈托克venetoclax也称作是GDC-0199、ABT-199和RG7601，它是适用于治疗通过PDA批准的测试检测出具有17p缺失的、已接收过至少一种在先治疗的慢性淋巴细胞性白血病CLL患者的BCL-2。美国专利第8,546,399号和第9,174,982号中对维奈托克加以说明，在此将其全文并入作为参考。尽管近来在抗癌药物的发现和开发方面取得进展，许多形式的涉及表达CD19的肿瘤的癌症仍然预后很差。因此，需要有治疗这些形式癌症的改善的方法。发明内容现有技术中没有单独地或组合地暗示所例示的抗体和维奈托克的组合在非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中的协同效果。在一方面，本公开内容涉及CD19特异性抗体与BCL-2抑制剂的协同组合。这样的组合可用于治疗B细胞恶性肿瘤，例如，非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病。体外模型被视为指示着某些化合物或化合物的组合将如何在人体内发挥作用。MEC-1细胞DSMZ#ACC497是慢性B-细胞白血病细胞系。MEC-1细胞在目前体外模型中指示着该组合将如何在人的慢性淋巴样白血病CLL的治疗中发挥作用。此外，当化合物在体外组合时，预计组合只具有累加的效果。出人意料地，发明人发现，与单独的抗体和维奈托克相比较，特定的CD19特异性抗体和维奈托克的组合在体外介导协同水平的特异性细胞杀灭。具体地，发明人发现，与单独的抗体和维奈托克相比较，MOR00208和维奈托克的组合在体外在MEC-1细胞中介导协同水平的特异性细胞杀灭。简言之，示例性抗CD19抗体和维奈托克的组合在CLL相关模型中协同发挥作用。由于CLL是与B细胞有关的疾病，且CD19在B细胞上高度表达，因此所例示的组合在其他B细胞相关疾病例如ALL和NHL的治疗中将具有相同的作用机制并也应当协同地发挥作用。因此，所例示的CD19特异性抗体和维奈托克的组合在人非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中将会是有效的。所例示的CD19特异性抗体和维奈托克的组合的预期效力将会在临床试验中加以确认。由于维奈托克和其他BCL-2抑制剂的作用机制是类似的，因为它们通过抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤-2Bcl-2蛋白质、导致细胞的程序性细胞死亡而发挥作用，因此据信，当使用所例示的抗CD19抗体和维奈托克以外的BCL-2抑制剂的组合来治疗患有非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的人时，也应当观察到协同效应。由于所例示的抗CD19抗体和其他的抗CD19抗体与CD19结合，因此据信当使用任何抗CD19抗体和BCL-2抑制剂例如维奈托克的组合来治疗患有非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病的人时，也应当观察到协同效应。本公开内容的一方面包括一种组合，其中CD19特异性抗体包括序列SYVMHSEQIDNO:1的HCDR1区、序列NPYNDGSEQIDNO:2的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDYSEQIDNO:3的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLYSEQIDNO:4的LCDR1区、序列RMSNLNSSEQIDNO:5的LCDR2区和序列MQHLEYPITSEQIDNO:6的LCDR3区，以及维奈托克。在实施方式中，该组合是协同的。在优选的方面，该组合用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病。附图说明图1-3显示了MOR00208和维奈托克组合起来在MEC-1细胞系中的细胞毒性。MEC-1细胞用维奈托克预处理24小时。图4显示了MOR00208的可变结构域的氨基酸序列。图5显示了MOR00208的Fc区的氨基酸序列。图6-8显示了MEC-1细胞系中MOR00208和维奈托克的Chou-Talay组合指数曲线。图9在s.c.ToledoSCID小鼠模型中，与任一单一疗法相比较，MOR00208与ABT-199的组合表现出优异的肿瘤生长减少。示出组平均值±均值标准误差SEM。星号表示组合治疗vsMOR0028单一治疗或分别的ABT-199单一治疗的肿瘤倍增时间的统计学显著性：*p-值1表示拮抗作用。CI值与1越远，药物相互作用协同作用或拮抗作用就越显著。通常，组合药物治疗的组合指数CI定义为：CI＝D1Dx1+D2DX2。在此D1和D2分别是组合的药物1和药物2的剂量；Dx1和Dx2是仅用药物1和药物2治疗给出与组合同样效果时的剂量。剂量Dx1和Dx2需要由单独药物治疗的剂量-效果数据估算。基本上，中效方程式适合于每种药物的数据。由药物的中效方程式，我们可以估算出产生效果即Fa、Fu所需的剂量即D。点距离叠加线越远，1及其CI之间的差别就越大，因此协同或拮抗效果就越强。结果每个维奈托克浓度下所有三组实验的平均值+-SEM组合指数显示于图6-8中。该组合指数值表明，与单独的MOR00208和维奈托克相比，MOR00208和维奈托克的组合在MEC-1细胞的特异性杀灭方面有明显的协同作用。非常低剂量的MOR00208在例示的ADCC细胞杀灭检定中效果极低或没有效果。因此，非常低剂量MOR00208的CI值显示出1或略高于1的数值，该数值仅代表维奈托克的活性。在单独的MOR00208显示出正常的细胞杀灭活性的MOR00208浓度下，通过小于1的CI值显示出明显的协同作用，这代表MOR00208和维奈托克的活性。在此例示的MOR00208的最高浓度在进行中的临床试验中取得，其中MOR00208以每周一次12mgkg的剂量给药。因此，据信例示的体外模型预测了在人体内的活性。因此，MOR00208和维奈托克的组合在人非何杰金氏淋巴瘤NHL、慢性淋巴样白血病CLL和急性成淋巴细胞性白血病ALL的治疗中也应当会协同地发挥作用。应当理解到，尽管说明了示例性的实施方式，但说明书、具体实施例和数据均以示例说明的方式给出，并无意于对本发明进行限定。根据本文包含的讨论、公开内容和数据，本发明中的各种变化和修改对于技术人员来说将变得明显，因此视作本发明的一部分。实施例2：MOR00208联合ABT-199在SCID小鼠中在皮下人淋巴瘤细胞异种移植物模型中的效力在具有皮下TOLEDO人淋巴瘤细胞肿瘤的SCID小鼠模型中对MOR00208联合维奈托克ABT-199的效力益处进行了进一步的研究。对肿瘤生长和死亡率加以评价。材料&方法购入Toledo细胞系和培养基，其由Oncodesign提供。肿瘤细胞在加湿的气氛5％CO2，95％空气中在37℃下生长成单层。培养基为补充有10％胎牛血清ref:P30-1506,Lonza、HBSSref:BE10-543F、葡萄糖ref:G8769,Sigma,France、Hepesref:BE17-737E,Lonza和丙酮酸钠ref:BE13-115E,Lonza的含有2mML-谷氨酰胺ref:BE12-702F,Lonza,Verviers,Belgium的RPMI1640。细胞贴附于塑料瓶。出于实验用途，通过在没有钙或镁的Hanks培养基ref:BE10-543F,Lonza中用胰蛋白酶-维尔烯ref:BE02-007E,Lonza处理5分钟，使肿瘤细胞从培养瓶上分离，然后加入完全培养基中和。在血细胞计数器中对细胞进行计数，通过0.25％台盼蓝拒染检定对其存活力进行评价。通过将200μl含有基质胶50:50，v:v，ref:356237，BDBiosciences,France的RPMI1640中的10x106Toledo细胞皮下注射到SCID小鼠的右肋，诱导肿瘤。在第23天，在肿瘤达到256±68mm3的平均体积时，使用Vivo软件Biosystemes,Couternon,France将60只小鼠根据其各自的肿瘤体积随机化成每组10只动物的6个组。进行统计学测试方差分析，ANOVA，以测试组间的一致性。将MOR208腹腔内注射IP到小鼠的腹腔内。通过经由强饲管强饲口服peros,PO，施用组合的物质。在D23开始的治疗日程如下：第1组的动物每日1次接受PEP的PO给药，每周2次接受一次PBS的IP注射。第2组的动物每日接受20mgkgadm的ABT-199的PO给药。第3组的动物每日接受40mgkgadm的ABT-199的PO给药。第4组的动物在D23、D27、D30、D34、D37和D41接受一次11mgkginj的MOR208的IP注射，然后在D48接受单次的11mgkginj的MOR208的IP注射一周2次。第5组的动物每日接受20mgkgadm的ABT-199的PO给药，并联合在D23、D27、D30、D34、D37和D41以及在D48、D51、D55和D58接受11mgkginj的MOR208的IP注射。第6组的动物每日接受40mgkgadm的ABT-199的PO给药，并联合在D23、D27、D30、D34、D37和D41以及在D48、D51、D55和D58接受两轮11mgkginj的MOR208的一次IP注射。所有研究数据，包括动物体重测量、临床和死亡率记录以及处理，均在Vivo数据库Biosystemes,Dijon,France上安排并记录。存活力和行为均每天记录。体重和肿瘤体积一周测量2次。肿瘤的长度和宽度用卡尺一周测量2次，肿瘤体积通过下式估算：结果与载体对照和两种单一疗法方案相比，以20和40mgkg的剂量用MOR00208和ABT-199联合治疗导致优异的、统计学上显著的对Toledo淋巴瘤细胞生长的抑制。当对小鼠从随机化直至人道终点肿瘤体积2000mm3的存活率进行分析时，MOR00208联合ABT-199显示出更加显著的抗肿瘤效果。与各个单一疗法相比，联合组的中值存活率和各个寿命增加都要优异。由于组合的效果要大于各个单一疗法的总和，因此对组合效果的进一步表征将作为增强作用的MOR00208的组合的结果加以分类图9，表7，图10，表8。表7：单独的和组合的MOR00208和ABT-199对s.c.ToledoSCID小鼠模型中中值存活期的影响§vs.PEPPBS对照，a显著不同于PBS对照，b显著不同于载体对照和各个单一疗法组，c协同效应vs.各个单一疗法组，因为IDT组合ABT-19920mgkg&MOR0020811mgkg70％各个单一疗法组效果的总和IDTABT-19920mgkg44％+IDTMOR0020811mgkg18％＝62％。d协同效应vs.各个单一疗法组，因为IDT组合ABT-19940mgkg&MOR0020811mgkg100％各个单一疗法组效果的总和IDTABT-19940mgkg64％+IDTMOR0020811mgkg18％＝82％。表8：单独的和组合的MOR00208和ABT-199对s.c.ToledoSCID小鼠模型中中值存活期的影响§vs.PEPPBS对照，a显著不同于PBS对照，b显著不同于载体对照和各个单一疗法组，c协同效应vs.各个单一疗法组，因为ILS组合ABT-19920mgkg&MOR0020811mgkg72％各个单一疗法组效果的总和ILSABT-19920mgkg43％+ILSMOR0020811mgkg20％＝63％。d协同vs.各个单一疗法组，因为ILS组合ABT-19940mgkg&MOR0020811mgkg134％各个单一疗法组效果的总和ILSABT-19940mgkg72％+ILSMOR0020811mgkg20％＝92％。序列表莫佛塞斯公司组合及其用途MS25515BiSSAP1.015PRT人工序列合成构建体1SerTyrValMetHis1526PRT人工序列合成构建体2AsnProTyrAsnAspGly15312PRT人工序列合成构建体3GlyThrTyrTyrTyrGlyThrArgValPheAspTyr1510416PRT人工序列合成构建体4ArgSerSerLysSerLeuGlnAsnValAsnGlyAsnThrTyrLeuTyr15101557PRT人工序列合成构建体5ArgMetSerAsnLeuAsnSer1569PRT人工序列合成构建体6MetGlnHisLeuGluTyrProIleThr157556PRT智人（Homosapiens）CD197MetProProProArgLeuLeuPhePheLeuLeuPheLeuThrProMet151015GluValArgProGluGluProLeuValValLysValGluGluGlyAsp202530AsnAlaValLeuGlnCysLeuLysGlyThrSerAspGlyProThrGln354045GlnLeuThrTrpSerArgGluSerProLeuLysProPheLeuLysLeu505560SerLeuGlyLeuProGlyLeuGlyIleHisMetArgProLeuAlaIle65707580TrpLeuPheIlePheAsnValSerGlnGlnMetGlyGlyPheTyrLeu859095CysGlnProGlyProProSerGluLysAlaTrpGlnProGlyTrpThr100105110ValAsnValGluGlySerGlyGluLeuPheArgTrpAsnValSerAsp115120125LeuGlyGlyLeuGlyCysGlyLeuLysAsnArgSerSerGluGlyPro130135140SerSerProSerGlyLysLeuMetSerProLysLeuTyrValTrpAla145150155160LysAspArgProGluIleTrpGluGlyGluProProCysLeuProPro165170175ArgAspSerLeuAsnGlnSerLeuSerGlnAspLeuThrMetAlaPro180185190GlySerThrLeuTrpLeuSerCysGlyValProProAspSerValSer195200205ArgGlyProLeuSerTrpThrHisValHisProLysGlyProLysSer210215220LeuLeuSerLeuGluLeuLysAspAspArgProAlaArgAspMetTrp225230235240ValMetGluThrGlyLeuLeuLeuProArgAlaThrAlaGlnAspAla245250255GlyLysTyrTyrCysHisArgGlyAsnLeuThrMetSerPheHisLeu260265270GluIleThrAlaArgProValLeuTrpHisTrpLeuLeuArgThrGly275280285GlyTrpLysValSerAlaValThrLeuAlaTyrLeuIlePheCysLeu290295300CysSerLeuValGlyIleLeuHisLeuGlnArgAlaLeuValLeuArg305310315320ArgLysArgLysArgMetThrAspProThrArgArgPhePheLysVal325330335ThrProProProGlySerGlyProGlnAsnGlnTyrGlyAsnValLeu340345350SerLeuProThrProThrSerGlyLeuGlyArgAlaGlnArgTrpAla355360365AlaGlyLeuGlyGlyThrAlaProSerTyrGlyAsnProSerSerAsp370375380ValGlnAlaAspGlyAlaLeuGlySerArgSerProProGlyValGly385390395400ProGluGluGluGluGlyGluGlyTyrGluGluProAspSerGluGlu405410415AspSerGluPheTyrGluAsnAspSerAsnLeuGlyGlnAspGlnLeu420425430SerGlnAspGlySerGlyTyrGluAsnProGluAspGluProLeuGly435440445ProGluAspGluAspSerPheSerAsnAlaGluSerTyrGluAsnGlu450455460AspGluGluLeuThrGlnProValAlaArgThrMetAspPheLeuSer465470475480ProHisGlySerAlaTrpAspProSerArgGluAlaThrSerLeuGly485490495SerGlnSerTyrGluAspMetArgGlyIleLeuTyrAlaAlaProGln500505510LeuArgSerIleArgGlyGlnProGlyProAsnHisGluGluAspAla515520525AspSerTyrGluAsnMetAspAsnProAspGlyProAspProAlaTrp530535540GlyGlyGlyGlyArgMetGlyThrTrpSerThrArg5455505558450PRT人工序列重链RefMab338GlnValThrLeuArgGluSerGlyProAlaLeuValLysProThrGln151015ThrLeuThrLeuThrCysThrPheSerGlyPheSerLeuSerThrAla202530GlyMetSerValGlyTrpIleArgGlnProProGlyLysAlaLeuGlu354045TrpLeuAlaAspIleTrpTrpAspAspLysLysHisTyrAsnProSer505560LeuLysAspArgLeuThrIleSerLysAspThrSerLysAsnGlnVal65707580ValLeuLysValThrAsnMetAspProAlaAspThrAlaThrTyrTyr859095CysAlaArgAspMetIlePheAsnPheTyrPheAspValTrpGlyGln100105110GlyThrThrValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerVal115120125PheProLeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAla130135140LeuGlyCysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSer145150155160TrpAsnSerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaVal165170175LeuGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValPro180185190SerSerSerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLys195200205ProSerAsnThrLysValAspLysLysValGluProLysSerCysAsp210215220LysThrHisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGly225230235240ProAspValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIle245250255SerArgThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGlu260265270AspProGluValGlnPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHis275280285AsnAlaLysThrLysProArgGluGluGlnPheAsnSerThrPheArg290295300ValValSerValLeuThrValValHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLys305310315320GluTyrLysCysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProGluGlu325330335LysThrIleSerLysThrLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyr340345350ThrLeuProProSerArgGluGluMetThrLysAsnGlnValSerLeu355360365ThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrp370375380GluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProMet385390395400LeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAsp405410415LysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHis420425430GluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerPro435440445GlyLys4509213PRT人工序列轻链RefMab339AspIleGlnMetThrGlnSerProSerThrLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysSerAlaSerSerArgValGlyTyrMet202530HisTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIleTyr354045AspThrSerLysLeuAlaSerGlyValProSerArgPheSerGlySer505560GlySerGlyThrGluPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnProAsp65707580AspPheAlaThrTyrTyrCysPheGlnGlySerGlyTyrProPheThr859095PheGlyGlyGlyThrLysValGluIleLysArgThrValAlaAlaPro100105110SerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGlyThr115120125AlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAlaLys130135140ValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGlnGlu145150155160SerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSerSer165170175ThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyrAla180185190CysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSerPhe195200205AsnArgGlyGluCys21010121PRT人工序列合成构建体10GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValLysProGlyGly151015SerLeuLysLeuSerCysAlaAlaSerGlyTyrThrPheThrSerTyr202530ValMetHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpIle354045GlyTyrIleAsnProTyrAsnAspGlyThrLysTyrAsnGluLysPhe505560GlnGlyArgValThrIleSerSerAspLysSerIleSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaMetTyrTyrCys859095AlaArgGlyThrTyrTyrTyrGlyThrArgValPheAspTyrTrpGly100105110GlnGlyThrLeuValThrValSerSer11512011112PRT人工序列合成构建体11AspIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerLeuSerProGly151015GluArgAlaThrLeuSerCysArgSerSerLysSerLeuGlnAsnVal202530AsnGlyAsnThrTyrLeuTyrTrpPheGlnGlnLysProGlyGlnSer354045ProGlnLeuLeuIleTyrArgMetSerAsnLeuAsnSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrGluPheThrLeuThrIle65707580SerSerLeuGluProGluAspPheAlaValTyrTyrCysMetGlnHis859095LeuGluTyrProIleThrPheGlyAlaGlyThrLysLeuGluIleLys10010511012330PRT人工序列合成构建体AlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProSerSerLys151015SerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyr202530PheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSer354045GlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSer505560LeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrGlnThr65707580TyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLys859095LysValGluProLysSerCysAspLysThrHisThrCysProProCys100105110ProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProAspValPheLeuPheProPro115120125LysProLysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCys130135140ValValValAspValSerHisGluAspProGluValGlnPheAsnTrp145150155160TyrValAspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGlu165170175GluGlnPheAsnSerThrPheArgValValSerValLeuThrValVal180185190HisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsn195200205LysAlaLeuProAlaProGluGluLysThrIleSerLysThrLysGly210215220GlnProArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerArgGluGlu225230235240MetThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyr245250255ProSerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsn260265270AsnTyrLysThrThrProProMetLeuAspSerAspGlySerPhePhe275280285LeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsn290295300ValPheSerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThr305310315320GlnLysSerLeuSerLeuSerProGlyLys32533013107PRT人工序列合成构建体13ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu151015GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe202530TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln354045SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer505560ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu65707580LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer859095ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys10010514451PRT人工序列合成构建体14GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValLysProGlyGly151015SerLeuLysLeuSerCysAlaAlaSerGlyTyrThrPheThrSerTyr202530ValMetHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpIle354045GlyTyrIleAsnProTyrAsnAspGlyThrLysTyrAsnGluLysPhe505560GlnGlyArgValThrIleSerSerAspLysSerIleSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaMetTyrTyrCys859095AlaArgGlyThrTyrTyrTyrGlyThrArgValPheAspTyrTrpGly100105110GlnGlyThrLeuValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSer115120125ValPheProLeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAla130135140AlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrVal145150155160SerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAla165170175ValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrVal180185190ProSerSerSerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHis195200205LysProSerAsnThrLysValAspLysLysValGluProLysSerCys210215220AspLysThrHisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGly225230235240GlyProAspValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMet245250255IleSerArgThrProGluValThrCysValValValAspValSerHis260265270GluAspProGluValGlnPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluVal275280285HisAsnAlaLysThrLysProArgGluGluGlnPheAsnSerThrPhe290295300ArgValValSerValLeuThrValValHisGlnAspTrpLeuAsnGly305310315320LysGluTyrLysCysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProGlu325330335GluLysThrIleSerLysThrLysGlyGlnProArgGluProGlnVal340345350TyrThrLeuProProSerArgGluGluMetThrLysAsnGlnValSer355360365LeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGlu370375380TrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProPro385390395400MetLeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrVal405410415AspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMet420425430HisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSer435440445ProGlyLys45015219PRT人工序列合成构建体15AspIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerLeuSerProGly151015GluArgAlaThrLeuSerCysArgSerSerLysSerLeuGlnAsnVal202530AsnGlyAsnThrTyrLeuTyrTrpPheGlnGlnLysProGlyGlnSer354045ProGlnLeuLeuIleTyrArgMetSerAsnLeuAsnSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrGluPheThrLeuThrIle65707580SerSerLeuGluProGluAspPheAlaValTyrTyrCysMetGlnHis859095LeuGluTyrProIleThrPheGlyAlaGlyThrLysLeuGluIleLys100105110ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu115120125GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe130135140TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln145150155160SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer165170175ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu180185190LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer195200205ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys210215

权利要求：1.一种组合，其包括CD19特异性抗体和维奈托克，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和或急性成淋巴细胞性白血病，其中所述抗体包括：包括序列SYVMHSEQIDNO:1的HCDR1区、包括序列NPYNDGSEQIDNO:2的HCDR2区、包括序列GTYYYGTRVFDYSEQIDNO:3的HCDR3区、包括序列RSSKSLQNVNGNTYLYSEQIDNO:4的LCDR1区、包括序列RMSNLNSSEQIDNO:5的LCDR2区和包括序列MQHLEYPITSEQIDNO:6的LCDR3区。2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗体具有ADCC活性。3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSSEQIDNO:10的可变重链和序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKSEQIDNO:11的可变轻链。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO:12的重链恒定区。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO:13的轻链恒定区。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述CD19特异性抗体和维奈托克分开给药。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中在施用所述CD19特异性抗体之前，施用维奈托克。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中将所述CD19特异性抗体和维奈托克同时给药。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中将所述CD19特异性抗体和维奈托克在两种药物同时在患者中有活性的时刻给药。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合，用于治疗急性成淋巴细胞性白血病。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，其中非何杰金氏淋巴瘤选自滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴样组织、边缘区、弥漫性大B细胞、Burkitt's和套细胞淋巴瘤。

百度查询： 莫佛塞斯公司 抗CD19抗体与BCL-2抑制剂的组合及其用途

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