申请/专利权人：法国施维雅药厂;诺华股份有限公司

申请日：2022-02-01

公开（公告）日：2024-03-29

公开（公告）号：CN117794929A

主分类号：C07D417/14

分类号：C07D417/14;A61P35/00;A61K31/502;A61K31/501;C07D471/04

优先权：["20210202 US 63/144,577"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.16#实质审查的生效;2024.03.29#公开

摘要：本公开提供由式A：D‑L‑DSMA表示的PROTAC化合物或前述任一的对映异构体、非对映异构体和或药学上可接受的盐，其中：DSM是与接头L共价连接的降解信号传导化合物例如，E3泛素连接酶募集配体，如CRBN配体或VHL配体；L是将DSM共价连接至D的接头；以及D是与接头L共价连接的式I或式II的Bcl‑xL抑制剂化合物：I；II其中变量的定义在本文中描述。还提供了包含本公开的PROTAC化合物的药物组合物及其使用方法和制备方法。

主权项：1.式A的化合物：D-L-DSMA或前述任一的对映异构体、非对映异构体和或药学上可接受的盐，其中：DSM是与接头L共价连接的降解信号传导化合物；L是将DSM共价连接至D的接头；以及D是与接头L共价连接的式I或式II的Bcl-xL抑制剂化合物： 或前述任一的对映异构体、非对映异构体和或药学上可接受的盐，其中：◆R1和R2彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-POOH2；-X1-SO2OH；-X1-N3和： ◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-POOH2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团： 或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，或Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，◆Het1代表选自下组的基团： ◆Het2代表选自下组的基团： ◆A1是-NH-、-NC1-C3烷基、O、S或Se，◆A2是N、CH或CR5，◆G选自下组：-COORG3、-CONRG1RG2、-CORG2、-NRG1CORG2、-NRG1CONRG1RG2、-OCONRG1RG2、-NRG1COORG3、-C＝NORG1NRG1RG2、-NRG1C＝NCNNRG1RG2、-NRG1SO2NRG1RG2、-SO2RG3、-SO2NRG1RG2、-NRG1SO2RG2、-NRG1C＝NRG2NRG1RG2、-C＝SNRG1RG2、-C＝NRG1NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中：-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-CH21-4-苯基；-RG3选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-CH21-4-苯基；或RG1和RG2与其各自连接的原子一起组合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组： 其中RG4选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基，◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，◆R5表示选自下组的基团：任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，◆R6表示选自下组的：氢；直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；-C2-C6烯基；-X2-O-R7； -X2-NSO2-R7；-C＝CR9-Y1-O-R7；C3-C6环烷基；任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；C3-C6亚环烷基-Y2-R7；C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；C3-C6亚环烷基-R8； 其中Cy表示C3-C8环烷基，◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，◆R10代表选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，任选地被一个或两个选自三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基的基团取代，◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-POOH2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团： 或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8D杂环烷基，◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，◆m＝0、1或2，◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：i是单环或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，ii除所述氮原子外，可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，iii被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，其中R3和R8基团中的一个，如果存在的话，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；或 或前述任一的对映异构体、非对映异构体和或药学上可接受的盐，其中：◆n＝0、1或2，◆------表示单键或双键，◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，◆Z1表示键、-NR-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，◆R1代表选自下组的基团：氢；任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；◆R2表示氢或甲基；◆R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-POOH2；-X1-SO2OH；-X1-N3和： ◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-POOH2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团： 或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，◆Het1代表选自下组的基团： ◆Het2代表选自下组的基团： ◆A1是-NH-、-NC1-C3烷基、O、S或Se，◆A2是N、CH或CR5，◆G选自下组：-COORG3、-CONRG1RG2、-CORG2、-NRG1CORG2、-NRG1CONRG1RG2、-OCONRG1RG2、-NRG1COORG3、-C＝NORG1NRG1RG2、-NRG1C＝NCNNRG1RG2、-NRG1SO2NRG1RG2、-SO2RG3、-SO2NRG1RG2、-NRG1SO2RG2、-NRG1C＝NRG2NRG1RG2、-C＝SNRG1RG2、-C＝NRG1NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中:-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-CH21-4-苯基；-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-CH21-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起组合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组： 其中RG4选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，◆R6表示选自下组的基团：氢；直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；-C2-C6烯基；-X2-O-R7； -X2-NSO2-R7；-C＝CR9-Y1-O-R7；C3-C6环烷基；任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；C3-C6亚环烷基-Y2-R7；C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；C3-C6亚环烷基-R8； 其中Cy表示C3-C8环烷基，◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b,-X’2-NR’aR’b,-NR’c-X’2-N3和： ◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，◆R11表示选自下组的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-POOH2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团： 或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，◆m＝0、1或2，◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：i是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，ii除所述氮原子外，可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，iii被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，其中R3、R8和G基团中的一个，如果存在的话，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。

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百度查询： 法国施维雅药厂;诺华股份有限公司 选择性BCL-XL PROTAC化合物及使用方法

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